冯仁丰

       2012年5月，在定向点金《临床实验室》杂志上刊登了老朋友杨振华的“医学实验室—测量不确定度的评定与表达标准讨论稿”一文。我非常认真地阅读了该文。老朋友真的很不容易，为了他对不确定度的追求，在吸收了各方意见后，写出了这份稿件。
       我似乎发现，现在国内支持使用不确定度的各位专家也在发生改变。大家为了推出不确定度的理念，一直在进行修正；总算将不确定度采取了“从上到下”的做法，使不确定度更容易被临床实验室接受；也认可了实验中还有明显的系统误差。因此老杨也想尽办法，如何将系统误差的估计掺和进去。
       但是，我还是不明白：今后的临床实验室常规报告会出现需要报告不确定度的傻事吗？还是仅仅为了ISO 15189认可的需求？当然，我也已经感到好像不再需要临床实验室在常规报告中附上不确定度。
       既然是讨论稿，我想老杨应该不会拒绝我的一些截然不同的看法吧。为了将问题说的清楚一些，以下我先将我在中华检验医学杂志上刊登的文章“临床检验的常规检验结果是否必须引入不确定度？”附上，对我的主要观点做一个简介：
       1、究竟临床检验的常规检验结果是否必须引入不确定度，这是问题的关键。我强烈地认为：因临床检验的特性和严重缺陷，导致不确定度难以、也不应在我们的常规检验结果中予以贯彻实施。
       2、提出不确定度并被广泛应用的领域是参考物质的研究和制备、参考方法的研究和评估有关机构和组织。
       不确定度很重要。国际权威机构提供的标准物质，或由他们对某系统进行测试验证，都为客户给出了实验数据。而且他们也必须通过实验确定。尽管他们在实验中采用的仪器、参与实验的人员经过严格的培训、操作程序严密等等；但是实验都有误差，当他们对某标准再次定值时，是否依然为原先的结果，无法保证。因此，客观地表示某标准物质的定值、或对某系统的可靠性的评定等，确实需要有一个完整的报告方式。这就是不确定度的来由。这既说明了标准物质的定值，也说明了这个结果可能的不确定性（不确定度），充分表现了标准定值科学性、合理性、完整性。
       3、如何理解不确定度定义是度量临床实验室是否需要不确定度的关键
       不论在不确定度的定义上有什么修改，但是它的基本意义不变。
       首先，测量必须完整，测量结果是对被测量的最佳估计。怎样才是最佳的？首先，对可能具有的系统误差一定是修正后再进行测量的，换言之，测量系统可以尽可能的消除了系统误差后得到的可靠结果。其次，要充分地满足给定条件下的、既可以是重复条件、也可以是某种再现性条件，还包括了充分多的重复观测次数。使获得的测量值是严格的可重现许多次测量的平均值（或中位数）。只有这样的测量值，才可被估计其测量中还具有的问题-不确定度。没有这些前提，其实是无法、也不可能对测量值作出不确定度估计的。
       4、如何理解不确定度的分散性？不确定度究竟是什么？
       在参考实验室，对样品的无限多次测量的情况下，如果消除了所有已知的系统误差后，那么留下来的指示测量中的不精密度，即随机误差。按照样本均值标准误差可以估计出该均值的分布离散性，也即该值的不确定度的大小。
       若一定要对临床实验室的单词检测就发出报告的做法度量不确定度，那么就是我们熟悉的在该值下具有的2s水平的随机误差估计量。如果认为这样不严密，可以考虑如美国CLSI 的EP5那样，估计该值的总随机误差来表示。总之均离不开均方差的做法。
       5、既然不确定度的实质是标准差或标准误差，为什么在不确定度中使用分散性来描述，而不是其他？
       精密度和正确度（它们的合成即为今天的准确度）是所用的测量过程的内在特性，并不是所得特定的最后结果的内在特性。一个结果对不对，有疑问，有报告的不确切性。对于这样的可疑程度或不确切性的表示，应该是不确定度，是对于报告结果的分散性。分析系统内在的问题，导致的误差是引起这些不确定的原因。平时习惯将认为不可靠的结果说成有误差，这是老百姓的理解，很实在；但是，究其原因，是因为分析的误差造成结果的不可靠，即不确定性。从表达的正确性上，我认为不确定度是有道理的。我想，世界上那些计量专家处于表达的客观性上提出不确定度不是不无道理。
       但是，在临床实验室的质量管理中，已经讲了、做了那么多的误差控制，实际上也已经成为质量和误差间的扭不断的关系，而且我们一直是进行各类误差的估计。所以，从实用性上，尤其是近几年来，似乎国际上的文章上，在叙述临床需求、还是临床实验室分析性能表示上，无一不是误差估计。
       当今确实需要大家认识准确度、正确度、精密度等词语的意义。以往对总误差的估计实际上是该检测系统对某样品分析物检测具有的不准确度。它是不精密度和不正确度的综合。
       6、不确定度与误差的正确应用
       计量参考系统在报告结果的完整性时，统一的采用不确定度表示不确定性。从来没有、也不会不使用误差了。误差和不确定度都重要，它们各自在不同的场合发挥作用。为了确保分析测量的质量，全球普遍接受了质量管理的概念和行为。管理中的质量控制、质量评估等实际是对分析过程的误差管理、控制和评估。在国际认可的计量参考实验室，他们为了确保分析测量结果的质量，在误差控制和评估上的严密、完善，达到了完美的程度。所以，误差无处不在，对它的管理也永远不断。
       只是，我们今后在表示结果不可靠性，采用误差描述时千万注意表示的方式。临床实验室自从有了误差的概念后，一直采用分析过程的质量控制方法控制分析误差；进行检测系统性能的评估时，坚持采用对误差的估计来反映误差的可能大小。  
       7、不确定度的推广应用还有很长的路。
       很有意思的是，至今国内（也许是全世界）的计量器械行业，对于它们提供的容量瓶、容量吸管等，区分它们质量等级的亦然采用“允许误差”限值。不确定度表示的导则出台已经这么多年，为何计量部门直接管辖的计量器械不用不确定度表示产品质量？只能说明，要在每个领域实施不确定度的表示需要时日；更不要说临床实验室的报告。
       8、临床实验室是否在病人检验结果上适合使用不确定度？
       1）清晰认识临床实验室检验的特点是回答是否的关键。
       从历史上出现临床检验以来，这个行业为病人出示检验结果，因而它属于分析领域。但是，不知是什么原因，它有两个最突出的特点：（1）对病人样品的任何要求检验的项目（被测量），实验室一般均只作一次就发出报告。（2）检验人员面对每天的各个病人样品，不知道究竟每个样品内需要检验的项目的可靠值是多少。而各个病人相同项目间的内含浓度跨度之大，无法预料。除了这两个特点外，所有样品来自各个病人；每个病人的疾病、生活习惯、采集样品前接受治疗、服用什么药物的状况、采集样品前的病人准备、样品的保存状况等等因素（分析前变异）无法予以良好控制，为检验结果的可靠性隐藏了许多未知因素。
       另外，不确定度要求分析系统是对所有已知的系统误差进行了修正后，也即分析系统不存在任何已知系统误差的统计下，对样品进行分析。再则，实现最佳检验需要如参考实验室那样，犹如对每个样品的检验分析要专门做校准和质量控制，并且，几乎所有样品“享受”的是多次检验分析，取均值报告；而临床实验室只在认为可以的状况下，多天甚至几个月做一次校准，每天有两个控制品被检验在控制限之内，一天的控制算成功了；我们采用的检验分析技术或方法，只要在临床应用有价值，即使已知具有较大系统误差的检测系统，照样在应用；许多检验的技术和方法，如果像参考系统的那样，耗费的费用和发出报告的耗时等，根本无法使政府、医疗保险、医院接受……。因此，我们的检验结果只能“谦虚”地说：结果仅供参考。
       与不确定度表示要求的前提相比，我们根本不是处于最佳状况下的测量，连这个前提都不存在，我们怎么能谈使用不确定度呢？所以，我认为临床实验室的现状不可能使用不确定度附于检验报告上。
       2）样品内含系统分析物的浓度分布大，也是不确定度无法实施的重大原因。
       不确定度的实质是标准差或标准误差。因此，不要忘记：这个标准差或标准误差只是该样品分析物分析测量的平均值所有，不可通用。在参考实验室，他们只有少量的样品，在最佳统计下，分析人员可以对每个样品内分析物浓度（或其他量值）下的不确定度进行估计和出示报告。临床实验室每天应对成千上万和样品和检验的项目。各个样品内需要检验相同项目的含量范围分布如此之大，而每个检验只做一次就发出报告，根本无法对每个分析物浓度作出平均值和标准差的估计，所以，无法说出每个样品的不确定度为多少。
       3）现有的临床实验室不确定度的计算示例几乎缺如。
       4）不确定度无法替代当今临床实验室开展的质量管理中对误差控制的要求。
       使用误差概念于临床实验室已经有了很长的历史。不论在世界上的任何国家，互相交流质量管理时，一定是使用对误差的控制要求。
       国内已经通过ISO 15189的实验室，在回答不确定度的问题时，其实都是照搬了计量领域的示例。这样的认可实在意义不大。
       这次杨老师写的不确定度标准，我个人的意见如下：
       1、 如果还是认可1993年的那个表达不确定度的导则为你起草的文件基础，那么如何解释临床实验室一个分析物 (或被测量、或项目)检测许多样品下，检测结果从小到大，按照原先规定，应该是每个检测结果有一个针对该结果的不确定度；而不是现在变成一个项目只有一个或几个不确定度值？这是一个原则！这样的妥协与当今使用几个临界浓度下，对误差的估计有何区别？到头来，不确定度的今天，一边要与误差估计划清界线，另一边却又大量引用了误差估计的做法！究竟不确定度的引入有什么更多深层次的内容？这些问题不要回避！越是直接面对越可以将很多问题说清楚。
       2、 至今，具有溯源性的分析物其实很少，没有溯源性的为绝大部分。在这样的情况下，每个项目是得不到可靠的参考值的。硬说检验可以消除系统误差，难免太过分了。
       3、 今天的中国，尽管开展了那么长时间的质量管理。但是，根本不像国外，所有室间质量评估的资料全部是虚假的！互相联系、互相通气的现象太普遍了！在这样的情况下，使用室间质量评估资料去评估不确定度，有什么价值？
       4、 回收实验与基体效应的挂钩是本人的实践。看来，也真的是这样的关系。在这样的情况下还使用回收实验去估计不确定度是错误的！不知者无罪，但是，现在你已经知道了它的使用价值，就一定不可使用。
       5、 只有定量结果，因为量值的不确定度性，才需要这个不确定度。你怎么又将它扩展到定性检查呢？还有，不要忘记：定量是测量，定性是检查！何时或哪里对定性使用了测量？请告知。
       6、 误差本来在临床实验室就一直被实验室去估计的！如果没有误差的估计，不确定度更本无法去计算了。所以，请说点理由：究竟为什么不用误差估计，而必须使用不确定度更科学？没有误差的估计何来不确定度？
       7、 我强烈建议：对于各个术语的定义，一定使用国家颁布的标准，所有用词只能从国家标准中去引用！不可自编和自行翻译！只有在以往国内标准没有使用的术语，可以自行翻译。国际上没有用过的术语，你可以建立和解释。
       8、 第4.2.3条，引用了生物变异内容，这个做法已经不是科学观点了!至今，关于分析目标或允许误差，一直是有着不同的观点和看法。采用生物变异的做法，看来是较好的做法，但是，还有不少无法以生物变异去分析的! 还有不少项目，今天还必须以现有操作水平（State of the art）来估计；也还有不少必须以临床需求来作为分析目标。因此，你只是以生物变异作为确定分析目标是不对的。而且，非常有意思的是，你写的内容是不确定度，可是你再引用的分析目标之类的内容，却全部是对分析误差估计时采用的！请问，你究竟还要不确定度吗？你想办法拿些关于不确定度的允许度量指标吧！
       9、 第4.4节的内容，原文全部是采用了误差估计来解释的。你将他们的内容转换为以不确定度来解释，违背了原作者的观点。请不要引用。因为那些原文我都读过，原文全部是以误差来估计的。如果你能找到直接采用不确定度对临床结果的解释的，请引用。
       10、第6.6节，讲述不确定度的分布，我很想知道这个资料的来源。我想这个原始资料依然是检测的误差情况。所以，为了使大家更好地相信，不确定度具有的价值，请举出发表文章中以不确定度说明问题的内容。否则，这又是你对文章作者原意的修改。这很不好。
       11、我还是认为，不管世界上在说什么，你的观点要很明确。我们对引进的东西应该有一个鉴别：有确实意义的，我们按照自己的需求吸收；对于那些没有更多意义的，不使用又有什么问题呢？不确定度的当前，只是为了满足ISO 15189的认可。它更本没有太多的使用价值。这是我的观点。一个美国，被ISO 15189认可的实验室只有2个！他们只要被CLIA的认可。这非常实际。中国对实验室的认可究竟为什么？
       12、其实，将老杨起草的内容整个思考一下，不难发现，如果去掉了不确定度的字眼，全部是以误差估计的大小来观察临床实验室。是这样吗？
       13、好好地品味李慎安前辈的意见。我认为非常重要。