一滴血捕捉癌症的早期信号
2019-09-15 16:28 文章来源：
在山东淄博举办的第四届中国创新创业大赛新材料行业总决赛上，来自国家纳米科学研究中心的四位科学家团队宣布，他们已经开发出能够从血液中捕获肿瘤细胞的关键技术——捕获外周血循环肿瘤细胞的纳米多肽磁珠。从而在肿瘤特别是恶性肿瘤的治疗中，能够更灵敏、更准确地判定预后和疗效，也使得早期癌症的检测成为可能，这将极大地提高恶性肿瘤的治愈率。
尽早发现肿瘤细胞是关键
“我们称之为‘纳米多肽磁珠’的技术是具有自主知识产权的肿瘤细胞检测技术，”此项研究团队的专家之一杨延莲博士介绍说，“用一个形象的比喻，纳米多肽磁珠就像我们在血液中放置了一块磁铁，它与肿瘤细胞相互吸引形成靶向反应，从而使我们在血液中将肿瘤细胞筛选出来进行分子分析。”
杨延莲博士毕业于北京大学，麻省理工学院访问学者、中国科学院纳米标准与检测重点实验室副主任，长期研究多肽组装纳米结构和组装机理。此研究项目的另一位专家胡志远是美国约翰-霍普金斯医学院博士、美国系统生物学研究所博士后，主要从事多肽合成和筛选新技术的研发，曾带领团队取得多项纳米医学和分子组学专利技术。
另两位科学家是方巧君博士和王浩博士。方巧君是美国约翰-霍普金斯医学院博士，重点探索纳米科学和系统生物组学的交叉前沿，疾病标志物的发现及临床验证，尤其在个体化诊疗方面的应用；王浩博士是南开大学博士，UCLA博士后，主要从事纳米技术在癌症诊断与治疗方面的研究。他们四人同为国家纳米技术研究中心的科学家。
“我们的研究团队，是一支从多肽高通量合成、CTC检测技术、肿瘤分子组学到生物信息学的综合性团队，以CTC的检测为核心，为肿瘤的个性化治疗提供CTC捕获技术和后续分子诊断分析。”杨延莲介绍说。
他们致力于“纳米多肽磁珠”的研究，起源于一个众所周知的事实：癌症死亡率居高不下，经常是因为发现太晚，错过在肿瘤癌变前的最佳治疗期。“癌症事实上是一种慢性疾病，有长达10-20年的发展过程。当肿瘤发展到中晚期，治愈率已经微乎其微。以女性癌症发病率最高的乳腺癌为例，早期乳腺癌的治愈率高达90%-95%，而晚期治愈率已经低于10%。肿瘤的治疗主要还是靠预防为主，防治结合。”胡志远博士说，“但是，早期发现肿瘤细胞的技术和手段长期以来是很有限的，寻找这种技术手段推动癌症早预防早治疗是目前国际医学界的一个研究焦点，也是我们的研究试图解决的问题。”
游荡在血液中的信号
研究团队介绍说，“纳米多肽磁珠”是从外周血（骨髓之外的血液）中发现循环肿瘤细胞（CTC）。大部分CTC在伴随外周循环的过程中发生凋亡，或直接被血细胞吞噬，只有少数能逃逸并锚着发展成为转移灶，这也意味着分离、鉴定和研究最具转移潜能的CTC是关键。事实上，循环肿瘤细胞（CTC）早在140多年前就被发现，人们也很早就认识到CTC检测的意义。但在血液里，每毫升血有血细胞109个，而循环肿瘤细胞才几个，血液里的CTC（循环肿瘤细胞）就像是汪洋大海里的一条鱼，抓到它有很大的挑战性。
“从技术逻辑来看，在血液的大海中捕获CTC，有两个基本选择，要么有超大的网把鱼捞上来，要么有超乎寻常的鱼饵和吊钩把鱼钓上来。”杨延莲博士说，“我们的方向是设计靶向肿瘤细胞的探针以及捕获材料，发明自己的‘鱼饵和吊钩’。”
杨延莲博士所说的“鱼饵和吊钩”合起来就是“纳米多肽磁珠”。多肽是是α-氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，它也是蛋白质水解的中间产物。多肽可以进行全自动固相合成，是可以人工生产的化合物。“纳米多肽磁珠的多肽是利用纳米技术人工合成的多肽，我们把多肽作为循环肿瘤细胞的捕获探针，而且这种纳米技术合成的多肽具备与抗体相当的亲合力、选择性和功能，”杨延莲博士介绍说，“形象点说，它就像是特别设计的一款精确制导炸弹，既精确瞄准肿瘤细胞，也能够抑止这些细胞的生长和转移。”
临床实验效果超预期
并非没有困难。当研究团队在实验室里热火朝天地忙地不亦乐乎时，却传来了强生子公司杨森诊断的CellSearch系统被CFDA（中国国家食品药品监督管理总局）批准的消息。CellSearch系统也是目前市场上惟一通过CFDA注册的第三类体外诊断试剂，但只能用于肿瘤病人的预后判断和疗效监测，而不是早期发现。尽管如此，这对研究团队也像一盆冷水当头浇下来。“但是冷静下来想想，毕竟从基础研究的角度讲也有意义，不能因为利益和其他因素让研究半途而废。”杨延莲博士说。
到了2012年底，在实验室水平上，研究团队已经将肿瘤细胞的捕获率提高到了90%，这也增进了他们的信心，接下来就是验证这项技术是不是能够用于真正的肿瘤病人血液样本检测。“毕竟真正血液环境的复杂程度远远超过细胞培养液，我们的多肽是不是会被酶降解失去靶向性？有没有可能吸附血液中的无关蛋白而造成靶向性降低？这些都是未知的问题。”严格的临床实验是必不可少的，为此研究团队将培养的细胞掺入大鼠的血液中进行了验证实验，结果非常理想。紧接着，他们联合307医院和北京大学肿瘤医院乳腺癌内科。临床病人血液样品的CTC检测结果显示，“纳米多肽磁珠”不仅成功实现了血液样本的检测，而且远远超过CFDA认证的CellSearch系统的检测灵敏度，不仅能够更灵敏、更准确的判定预后和疗效，早期癌症的检测成为可能。“现在看来，实验结果是相当让人满意的，大大超出了我们的预期。”杨延莲博士说。
一个愿望：不再输下去
经过多年的实验论证，“纳米多肽磁珠”研发已经完成。“目前已经完成试验室研发阶段，产品基本定型，已与北京几大肿瘤医院完成了上千例的临床前试验，准备正式进入临床报批阶段。”研究团队说，“我们不担心这项研究的社会价值和经济价值，我们更希望临床评价转化过程能够得到相关机构和单位的指导和支持，以便这项技术能够更广泛地应用于临床检测。”
癌症猛如虎。目前癌症检测常用手段为PET-CT，这一方法有很多缺点。包括存在电离辐射，有诱导癌症风险；癌组织发展到4毫米以上才能被可靠检测，这时的癌细胞已经有上亿个；另外，设备投入大、测试价格高，检测不便、无法普及全身等问题也严重影响癌症预警。
“通过我们的诊断技术能够早期发现癌症，能有效促使癌症的治愈率从晚期的10%提升为早期90%以上。如不及时进行干预和治疗，从5毫米发展到鸡蛋大小的肿块只需1年时间，而我们的肿瘤早筛产品在5毫米以前就可以发现循环肿瘤细胞，保证了肿瘤的早期发现，而早期发现就保证了90%的治愈率。”研究团队介绍说，“功能是一方面，我们还看到由于纳米多肽产率高、稳定性高、批次差异小、价格低廉，滴血检测的方便性，不仅仅可以服务于大城市、大医院，也可以进入医疗条件落后地区、基层医疗单位，这是我们更看重的。”
“在中国创新创业大赛上，我们是以《滚蛋吧，肿瘤君》这部电影作为开场白的，最后，主人公输掉了这场与病魔博斗的战争，”杨延莲博士说，“我希望我们的研究和努力，还有更多科学家的研究和努力，能够让我们在可见的未来不再继续输下去。”
尽早发现肿瘤细胞是关键
“我们称之为‘纳米多肽磁珠’的技术是具有自主知识产权的肿瘤细胞检测技术，”此项研究团队的专家之一杨延莲博士介绍说，“用一个形象的比喻，纳米多肽磁珠就像我们在血液中放置了一块磁铁，它与肿瘤细胞相互吸引形成靶向反应，从而使我们在血液中将肿瘤细胞筛选出来进行分子分析。”
杨延莲博士毕业于北京大学，麻省理工学院访问学者、中国科学院纳米标准与检测重点实验室副主任，长期研究多肽组装纳米结构和组装机理。此研究项目的另一位专家胡志远是美国约翰-霍普金斯医学院博士、美国系统生物学研究所博士后，主要从事多肽合成和筛选新技术的研发，曾带领团队取得多项纳米医学和分子组学专利技术。
另两位科学家是方巧君博士和王浩博士。方巧君是美国约翰-霍普金斯医学院博士，重点探索纳米科学和系统生物组学的交叉前沿，疾病标志物的发现及临床验证，尤其在个体化诊疗方面的应用；王浩博士是南开大学博士，UCLA博士后，主要从事纳米技术在癌症诊断与治疗方面的研究。他们四人同为国家纳米技术研究中心的科学家。
“我们的研究团队，是一支从多肽高通量合成、CTC检测技术、肿瘤分子组学到生物信息学的综合性团队，以CTC的检测为核心，为肿瘤的个性化治疗提供CTC捕获技术和后续分子诊断分析。”杨延莲介绍说。
他们致力于“纳米多肽磁珠”的研究，起源于一个众所周知的事实：癌症死亡率居高不下，经常是因为发现太晚，错过在肿瘤癌变前的最佳治疗期。“癌症事实上是一种慢性疾病，有长达10-20年的发展过程。当肿瘤发展到中晚期，治愈率已经微乎其微。以女性癌症发病率最高的乳腺癌为例，早期乳腺癌的治愈率高达90%-95%，而晚期治愈率已经低于10%。肿瘤的治疗主要还是靠预防为主，防治结合。”胡志远博士说，“但是，早期发现肿瘤细胞的技术和手段长期以来是很有限的，寻找这种技术手段推动癌症早预防早治疗是目前国际医学界的一个研究焦点，也是我们的研究试图解决的问题。”
游荡在血液中的信号
研究团队介绍说，“纳米多肽磁珠”是从外周血（骨髓之外的血液）中发现循环肿瘤细胞（CTC）。大部分CTC在伴随外周循环的过程中发生凋亡，或直接被血细胞吞噬，只有少数能逃逸并锚着发展成为转移灶，这也意味着分离、鉴定和研究最具转移潜能的CTC是关键。事实上，循环肿瘤细胞（CTC）早在140多年前就被发现，人们也很早就认识到CTC检测的意义。但在血液里，每毫升血有血细胞109个，而循环肿瘤细胞才几个，血液里的CTC（循环肿瘤细胞）就像是汪洋大海里的一条鱼，抓到它有很大的挑战性。
“从技术逻辑来看，在血液的大海中捕获CTC，有两个基本选择，要么有超大的网把鱼捞上来，要么有超乎寻常的鱼饵和吊钩把鱼钓上来。”杨延莲博士说，“我们的方向是设计靶向肿瘤细胞的探针以及捕获材料，发明自己的‘鱼饵和吊钩’。”
杨延莲博士所说的“鱼饵和吊钩”合起来就是“纳米多肽磁珠”。多肽是是α-氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，它也是蛋白质水解的中间产物。多肽可以进行全自动固相合成，是可以人工生产的化合物。“纳米多肽磁珠的多肽是利用纳米技术人工合成的多肽，我们把多肽作为循环肿瘤细胞的捕获探针，而且这种纳米技术合成的多肽具备与抗体相当的亲合力、选择性和功能，”杨延莲博士介绍说，“形象点说，它就像是特别设计的一款精确制导炸弹，既精确瞄准肿瘤细胞，也能够抑止这些细胞的生长和转移。”
临床实验效果超预期
并非没有困难。当研究团队在实验室里热火朝天地忙地不亦乐乎时，却传来了强生子公司杨森诊断的CellSearch系统被CFDA（中国国家食品药品监督管理总局）批准的消息。CellSearch系统也是目前市场上惟一通过CFDA注册的第三类体外诊断试剂，但只能用于肿瘤病人的预后判断和疗效监测，而不是早期发现。尽管如此，这对研究团队也像一盆冷水当头浇下来。“但是冷静下来想想，毕竟从基础研究的角度讲也有意义，不能因为利益和其他因素让研究半途而废。”杨延莲博士说。
到了2012年底，在实验室水平上，研究团队已经将肿瘤细胞的捕获率提高到了90%，这也增进了他们的信心，接下来就是验证这项技术是不是能够用于真正的肿瘤病人血液样本检测。“毕竟真正血液环境的复杂程度远远超过细胞培养液，我们的多肽是不是会被酶降解失去靶向性？有没有可能吸附血液中的无关蛋白而造成靶向性降低？这些都是未知的问题。”严格的临床实验是必不可少的，为此研究团队将培养的细胞掺入大鼠的血液中进行了验证实验，结果非常理想。紧接着，他们联合307医院和北京大学肿瘤医院乳腺癌内科。临床病人血液样品的CTC检测结果显示，“纳米多肽磁珠”不仅成功实现了血液样本的检测，而且远远超过CFDA认证的CellSearch系统的检测灵敏度，不仅能够更灵敏、更准确的判定预后和疗效，早期癌症的检测成为可能。“现在看来，实验结果是相当让人满意的，大大超出了我们的预期。”杨延莲博士说。
一个愿望：不再输下去
经过多年的实验论证，“纳米多肽磁珠”研发已经完成。“目前已经完成试验室研发阶段，产品基本定型，已与北京几大肿瘤医院完成了上千例的临床前试验，准备正式进入临床报批阶段。”研究团队说，“我们不担心这项研究的社会价值和经济价值，我们更希望临床评价转化过程能够得到相关机构和单位的指导和支持，以便这项技术能够更广泛地应用于临床检测。”
癌症猛如虎。目前癌症检测常用手段为PET-CT，这一方法有很多缺点。包括存在电离辐射，有诱导癌症风险；癌组织发展到4毫米以上才能被可靠检测，这时的癌细胞已经有上亿个；另外，设备投入大、测试价格高，检测不便、无法普及全身等问题也严重影响癌症预警。
“通过我们的诊断技术能够早期发现癌症，能有效促使癌症的治愈率从晚期的10%提升为早期90%以上。如不及时进行干预和治疗，从5毫米发展到鸡蛋大小的肿块只需1年时间，而我们的肿瘤早筛产品在5毫米以前就可以发现循环肿瘤细胞，保证了肿瘤的早期发现，而早期发现就保证了90%的治愈率。”研究团队介绍说，“功能是一方面，我们还看到由于纳米多肽产率高、稳定性高、批次差异小、价格低廉，滴血检测的方便性，不仅仅可以服务于大城市、大医院，也可以进入医疗条件落后地区、基层医疗单位，这是我们更看重的。”
“在中国创新创业大赛上，我们是以《滚蛋吧，肿瘤君》这部电影作为开场白的，最后，主人公输掉了这场与病魔博斗的战争，”杨延莲博士说，“我希望我们的研究和努力，还有更多科学家的研究和努力，能够让我们在可见的未来不再继续输下去。”