宫颈癌是全球女性最常见的生殖道肿瘤之一，严重危害女性健康。随着近年来宫颈癌筛查技术的不断提高，宫颈癌防治工作不断取得进展。
 
近日，“顺势而为——宫颈癌筛查国际高端研讨会”在广州召开，北京大学深圳医院 吴瑞芳教授、美国哥伦比亚大学医学中心病理学和细胞生物学 Thomas Carr Wright, Jr.教授、广州市妇女儿童医疗中心 石琨教 授详细分享了国内外宫颈癌筛查的研究进展，并就现阶段中国宫颈癌筛查的开展经验、面临的挑战以及未来大规模推广的新趋势进行了深入交流探讨。
 
大会主席吴瑞芳教授指出：“宫颈癌是目前唯一病因明确且可防、可筛、可治的恶性肿瘤。为实现宫颈癌的有效防控，应注重成熟筛查技术与预防疫苗相结合。随着高危型HPV检测作为宫颈癌初筛方法在国际上获得广泛认可，顺势而为、积极推进高危型HPV检测的广泛应用将有效助力我国宫颈癌筛查策略的实施，实现对宫颈癌的精准‘狙击’。”
 
北京大学深圳医院 吴瑞芳 教授
 
国际广泛认可高危型HPV检测用于宫颈癌初筛
 
长期以来，细胞学检查是宫颈癌筛查的主要方式，然而传统细胞学检查对实验室质控及病理医生水平要求高，准确性受人为因素影响大，难以满足当前我国人口基数庞大的筛查任务需求。随着检测技术的进步，高危型HPV检测（以下简称“HPV检测”）以其高敏感性等优势在宫颈癌筛查中发挥着日益重要的作用，越来越多的研究结果证实了HPV检测作为宫颈癌初筛方法的有效性，成为宫颈癌防治工作的一大突破口。
 
2018年，美国预防服务工作组（USPSTF）进行了系统的文献回顾，汇总了来自意大利、芬兰、加拿大、澳大利亚四个国家的单独HPV筛查与细胞学筛查的随机对照研究。研究结果均表明，与细胞学检查相比，HPV筛查能够识别出更多宫颈癌高级别病变。一项纳入176,464名20-64岁女性的欧洲随机临床研究同样显示，相比以细胞学检查作为宫颈癌初筛方法，HPV初筛能够帮助降低宫颈癌的发病率[1]。
 
美国食品药品监督管理局（FDA）注册的美国本土最大型前瞻性宫颈癌筛查临床试验ATHENA研究基于cobas® HPV 基因检测，对比了三种不同筛查策略：细胞学筛查、细胞学联合HPV筛查、HPV初筛。研究结果显示，相比单独细胞学策略及联合筛查策略，HPV初筛策略拥有更高的筛查敏感性，阴性结果的保护力更强。与此同时，多项研究证实HPV 初筛是最具卫生经济学效益的宫颈癌筛查方法，每年的筛查成本以及检测每例CIN2及以上的筛查成本最低，可以同时兼顾临床效果和医疗成本。
 
随着围绕宫颈癌筛查研究的不断推进，多篇宫颈癌筛查指南也进行了相应的更新，推荐的筛查策略逐步由细胞学初筛和联合筛查转为单独HPV初筛。2015年，美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）发布的《高危型人乳头状瘤病毒检测用于宫颈癌初筛：过渡期临床指南》提出，可选择HPV检测单独用于宫颈癌一线初筛；2016年，美国美国妇产科医师学会（ACOG）发布的《宫颈癌筛查和预防第157号实践指南》指出，FDA批准的HPV检测初筛可以作为现有细胞学筛查的替代；2019年ASCCP大会发布的指南征询意见稿指出，联合筛查不比单独HPV初筛有更多益处，将被逐步废止。目前，HPV初筛已被荷兰、澳大利亚、英国、意大利、加拿大、瑞典、土耳其等国家采纳。中国也有多个指南对HPV单独筛查进行了相关推荐，2017年，HPV单独初筛被纳入中华预防医学会妇女保健分会制定的《子宫颈癌综合防控指南》。
 
谈及HPV筛查年龄及基因分型，Thomas Carr Wright, Jr.教授表示：“多个研究提示年轻女性HPV感染率高于年老女性，其中25-29岁是HPV检出率和高级别病变检出率最高的年龄段，因此在确定指南策略时，该年龄段妇女的宫颈癌发病率需重点考虑。此外，宫颈浸润癌中HPV 16 和 HPV 18占比超过70%，美国癌症学会（ACS）、ASCCP等发布的多项指南均特别推荐不要对其他HPV基因型进行分型处理，额外的基因分型在增加阴道镜转诊数量的同时也易造成医患困扰。因此，HPV检测报告只需分HPV 16、HPV 18和其他型别就已足够。”

美国哥伦比亚大学医学中心病理学和细胞生物学Thomas Carr Wright, Jr. 教授
 
理想的HPV初筛需平衡敏感性和特异性，在分析敏感性和临床敏感性间设置最恰当的cut-off值。石琨教授强调：“HPV检测的目的不是为了检出所有HPV感染，而是为了发现高级别CIN2+病变和预测CIN2+的风险。因此，HPV检测需在确保临床敏感性不降低的情况下尽可能提高临床特异性，从而更多地检出高危型HPV所致的临床病变，减少对一过性HPV的检出，实现最大化保护低风险人群及辨别高风险人群。”此外，作为初筛方法的HPV检测需进行大规模的临床验证，且必须含有内质控。
 
广州市妇女儿童医疗中心 石琨 教授
 
罗氏诊断cobas® HPV基因检测采用荣获诺贝尔奖的实时聚合酶链反应（PCR）、扩增和检测技术，获FDA、欧洲统一认证（CE）、原国家食品药品监督管理总局（CFDA）认证，也是FDA首个批准用于HPV初筛的检测，可同时检测HPV 16/HPV 18及其它12种高风险亚型。cobas® HPV基因检测含有内质控，以CIN2和CIN3作为研究判定重点，进行阳性阈值设定。ATHENA研究验证了其临床敏感性，能够有效发现高风险人群，对于25岁以上ASCUS人群CIN3+的敏感性达93%，CIN2+的敏感性达90%[2]。
 
自取样HPV检测 助力提高中国宫颈癌筛查覆盖率
 
近年来，我国宫颈癌筛查工作有序推进，但仍面临多重挑战，筛查任务艰巨。“目前我国宫颈癌的筛查覆盖率整体偏低，为实现WHO提出的本世纪末在全球消除宫颈癌的目标，亟需优化防控方案。有效的、可持续的宫颈癌防控方案需满足三个条件：必须具有可重复性、足够敏感性和特异性的精准筛查技术；筛查方案易于覆盖所有易感人群；筛查阳性患者需确保可获得确诊并提供有效的治疗。”吴瑞芳教授指出，“HPV检测作为初筛手段具有高敏感度、高阴性预测值、检测效率高、重复性好、可由受检者自取样本等优势。因此，基于HPV检测的自取样筛查是帮助提高人群筛查覆盖率的最有效方案。”
 
基于自取样的深圳万例人群宫颈癌筛查研究——SHENCCAST Ⅱ研究和中国宫颈癌多中心筛查研究（CHIMUST）均证实，影响自取样敏感性的关键因素是检测方法，基于PCR的HPV技术检测自取样本可获得和医生取样同样的敏感性[3][4]，适合于自取样本的检测。2018年《英国医学期刊（BMJ）》有关自取样接受度的荟萃分析显示，自取样HPV检测可以显著提高筛查者的参与度。


吴瑞芳教授表示：“HPV检测的自取样筛查，样本采集取样工作由医生切换为筛查对象本人，由特殊医疗环境转移为筛查者家中或社区，不受地域、时间、经济等影响，可快速覆盖城乡不同条件地区的各类人群；同时，结合网络辅助社区的模式能够帮助实现高效便捷、高质廉价的大规模人群筛查。因此，自取样宫颈癌筛查是降低筛查成本、减少筛查障碍、提高筛查效率和筛查覆盖率的有效途径，将为我国宫颈癌防治工作的推进带来诸多助力。”
 
【参考文献】
[1] Ronco et al. Lancet pub>[2] Wright TC, Stoler MH, Behrens CM, et al. Am J Obstet  Gynecol 2012;206:46.e1-11.
[3] 1Belinson JL, Du H, Yang B, Wu R,et al. Int J Cancer.   2012 Apr 15;130(8):1855-60.
[4] 2Du H,Yi J,Wu RF, et al. Am J Clin Pathol.2011,136:920-923.