房颤作为缺血性脑卒中的常见危险因素，与其相关的脑卒中致死率和致残率均高于其他类型的脑卒中。合理的抗凝药物治疗是预防和减少房颤所致脑卒中的有效手段，但其同时亦会增加出血风险，因此，在确定患者是否适用于抗凝治疗前，准确评估其获益风险比，是制定抗凝策略的基础。随着检验医学的发展及临床研究的深入，以生长分化因子-15（GDF-15）为代表的新型生物标志物在评估房颤患者脑卒中和出血方面的预测价值日益凸显。

近日，第二十一次全国心血管年会在郑州成功举办，首都医科大学附属北京安贞医院心内科杜昕教授出席罗氏诊断冠名论坛——心血管生物标志物新进展，并围绕GDF-15的研究进展进行了深入浅出的分享。


杜昕教授

GDF-15属于TGF-β超家族成员，广泛分布在人体各组织细胞中，是炎症反应时自分泌的细胞保护因子及组织老化、细胞生长、氧化应激和炎症的标志物。正常生理条件下，健康人群GDF-15水平为200-1200ng/L，在肾功能不全、心力衰竭、贫血、肿瘤进展时出现升高。PLATO研究显示，急性冠脉综合征（ACS）患者GDF-15水平升高与心血管死亡、心肌梗死（MI）和卒中的风险升高有关，具有重要的辅助诊断价值。

目前，临床常用房颤抗凝出血评估主要参考依据为临床病史，主要评分工具包括HAS-BLED评分及ORBIT评分[1,2]。HAS-BLED评分的提出基于53个大出血事件，纳入的危险因素包括高血压、肝功能异常、肾功能异常、脑卒中病史、出血病史等，每项危险因素的评分为1分，分值相加所得总分≥3分时提示出血风险增高，该评分在ROCKET-AF队列中的一致性指数（C-index）为0.59；ORBIT评分的提出基于581个大出血事件，纳入的5项独立预测因子分别为年龄>74岁、贫血、出血史、肾功能异常、服用抗血小板药物，这些预测因子具有不同分值，分值相加所得总分进行危险分层，0-2分为低危、3分为中危、≥4分为高危。ORBIT评分在ROCKET-AF队列进行了验证，C-index为0.62，优于HAS-BLED评分。

ABC出血预测模型是近年提出的新兴评分工具，根据ARISTOTLE研究的临床资料推导得出，并在长期抗凝治疗RE-LY试验中得到了验证。经分析得出，生物标志物（GDF-15、肌钙蛋白T、血红蛋白）和临床特征（年龄、出血史）这5个变量与房颤患者发生大出血的相关性最强，占预测信息的93.1%；将每个因素根据模型系数分派权重比例，最终得出ABC出血预测模型。经过外部验证，ABC出血预测模型的C-index水平可以达到0.71左右。

杜昕教授强调：“C-index水平在很大程度上反映了评分模型的有效性，分值越高，其对于低危和高危出血风险人群的鉴别价值就越高。可以看出，ABC模型在预测大出血事件方面较传统的HAS-BLED评分和新的ORBIT评分更为优越。”

RE-Ly研究数据同时证明了GDF-15与出血事件关联性的量效关系，研究显示当GDF-15水平高于1800ng/L时，患者出血风险显著增加；将GDF-15纳入风险评估变量时，HAS-BLED、ORBIT评分以及用于脑卒中风险评估的CHA2DS2VASc评分对患者大出血及全因死亡的预测价值均有提高。一项发表于Circulation杂志的研究结果显示，对ENGAGEAF-TIMI48研究中CHADS2评分≥2的房颤患者而言，高敏肌钙蛋白T（hs-TnT）、氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）和GDF-15水平升高均与患者大出血发生率升高相关；此外，采用ABC脑卒中评分及ABC出血评分的C-index水平，分别高于应用CHA2DS2VASc评分及HAS-BLED评分，对危险分层的校准性更优。

“传统模型未将疾病病程、严重程度和生物学反应等相关的预测变量纳入考量，且脑卒中预测和出血预测模型中所使用的变量有所重叠，无法指导临床是否进行抗凝治疗。而ABC模型应用的生物标志物是连续变量，能够提供更多信息，同时其在脑卒中预测模型和大出血预测模型中的变量不同，可对患者进行更准确的分层，对抗凝药物的合理使用具有重要指导意义，因而ABC模型具有很大潜力成为今后在临床广泛应用的评分工具之一。但值得注意的是，目前尚缺乏针对未经抗凝药物治疗患者使用ABC评分模型预测价值的研究资料，且需在更多临床试验中纳入肾功能不全、肝功能异常等患者进行评估，故ABC评分模型在更广泛人群中的应用价值仍有待挖掘。”杜昕教授指出，“未来，我们也希望能针对GDF-15等新兴生物标志物的临床价值进行进一步的挖掘与创新，同时探索发现更多优选生物标志物，帮助继续推动出血预测模型的不断优化，为临床诊疗管理提供更有力支撑，从而为患者创造更多获益。”

【参考文献】
[1]Pisters R, et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey.Chest. 2010 Nov;138(5):1093-100.
[2] O'Brien EC, et al. The ORBIT bleeding score: a simple bedside score to assess bleeding risk in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2015 Dec 7;36(46):3258-64.