美国制药巨头礼来（Eli Lilly）近日宣布，启动III期LIBRETTO-531临床试验（NCT04211337），评估口服RET激酶抑制剂selpercatinib（又名LOXO-292）一线治疗RET突变甲状腺髓样癌（MTC）患者。这是评估selpercatinib的第二项III期研究，之前，礼来已启动了首个III期LIBRETTO-431，评估selpercatinib一线治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
 
该研究将入组400例晚期或转移性RET突变MTC患者，这些患者先前未接受过系统疗法治疗转移性疾病。研究中，患者将以2:1的比例随机分配接受2种方案（a、selpercatinib治疗；b、医生选择的疗法[cabozantinib或vandetanib]）作为初始治疗。RET突变将使用本地测试识别。研究的疗效终点是无进展生存期（PFS）、无治疗失败生存期（TFFS）、总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）。随机分配至对照组的患者，在疾病进展时允许交叉。
 
今年9月底，礼来在2019 ESMO年会上公布了I/II期临床研究LIBRETTO-001的数据。该研究是评估一种RET抑制剂治疗RET改变癌症患者的最大规模临床研究。结果显示，selpercatinib在先前未接受治疗（初治）和先前已接受过治疗（经治）的RET突变甲状腺髓样癌（MTC）患者中的ORR分别为59%和56%。之前公布的NSCLC队列数据显示，selpercatinib在初治、经治RET融合阳性NSCLC患者中的ORR分别为85%、68%；此外，selpercatinib是第一个显示出强大中枢神经系统（CNS）活性的RET抑制剂，CNS ORR高达91%。
 
麻省总医院癌症中心、头颈癌中心医学主任Lori Wirth表示：“大约60%的MTC患者具有激活的RET点突变，但目前的治疗方案对于许多患者来说并不理想。在晚期或转移性RET突变MTC患者中开展的这项III期试验，旨在确定新的治疗标准。我们希望这将为这一患者群体提供更有效的治疗选择。”
 
美国甲状腺癌患者协会 (ThyCa)执行董事Gary Bloom表示：“虽然MTC很少见，但在MTC中RET突变的发生率很高。因此，我们对这项III期试验的启动感到非常兴奋，因为它将为晚期和转移性RET突变MTC患者带来希望。由于新的治疗方案，MTC患者必须与他们的医生讨论是否以及何时应该对他们的肿瘤进行基因组检测。这将确保有RET突变的患者有机会获得潜在的治疗以及参加临床试验，比如这一项针对selpercatinib的试验。” 
 
selpercatinib（LOXO-292）是一种强效、口服、高度选择性转染期间重排（RET）激酶抑制剂，用于治疗RET异常的癌症患者。RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，并因此而得名，该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶，其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。据估计，RET融合存在于大约2%的非小细胞肺癌（NSCLC）、10-20%的乳头状甲状腺癌（PTC）和其他类型甲状腺癌、以及其他癌症（如结直肠癌）亚组中；RET点突变存在于大约60%的甲状腺髓样癌（MTC）中。RET融合及RET点突变癌症主要依赖于RET激酶的激活来维持其增殖和存活，这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”，使得这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。
 
selpercatinib旨在抑制天然的RET信号转导以及预期的获得性耐药机制，该药目前处于临床开发，用于肿瘤中携带异常的RET激酶的患者。在美国监管方面，FDA已授予selpercatinib治疗三类患者的突破性药物资格（BTD），具体为：（1）接受含铂化疗以及一种PD-1或PD-L1肿瘤免疫疗法治疗后病情进展、需要系统治疗（全身治疗）的转移性RET融合阳性NSCLC患者；（2）既往接受治疗后病情进展且没有可接受的替代治疗选择、需要系统治疗的RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）患者；（3）既往接受其他方案后病情进展且没有可接受的替代治疗方案、需要系统治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者。
 
selpercatinib由美国肿瘤学精准药物开发公司Loxo Oncology发现，礼来在今年1月初以80亿美元将其收购。除了selpercatinib之外，还获得了Loxo公司多款靶向药物，包括：（1）“广谱”抗癌药Vitrakvi（larotrectinib），与拜耳合作开发，这是一种原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，已获批用于治疗NTRK基因融合阳性实体瘤；（2）LOXO-195，与拜耳合作开发，这是一种新一代TRK抑制剂，用于克服潜在的获得性耐药；（3）LOXO-305，这是一种可逆性BTK抑制剂，处于临床前开发，治疗B细胞癌；（4）FGFR项目，处于临床前开发，治疗成纤维细胞生长因子受体（FGFR）存在异常改变的癌症。 
 
原文出处：Lilly Opens Phase 3 Clinical Trial in RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer