泽生制药重组人纽兰格林有望在国内获批上市

 

注射用重组人纽兰格林（rhNRG-1， 商品名Neucardin？）是泽生制药自主研发、全球首创的用于治疗慢性心力衰竭等疾病的重组蛋白药物，来源于人体内自然存在的纽兰格林（即Neuregulin-1，神经调节蛋白-1）的活性多肽片段，全长61个氨基酸。此基因片段通过基因重组技术插入细菌基因中，并在细菌中表达合成该蛋白片段，经纯化后得到具有生物学活性的药用蛋白质。

 

Neucardin是世界上首个直接作用于心肌细胞以NRG1/ErbB全新作用机制治疗慢性心力衰竭的"First-in-Class"在研新药，可以直接与心肌细胞膜上的ErbB4受体结合，介导ErbB2/ErbB4异源二聚体形成，而ErbB2/ErbB4异源二聚体可以激活心肌细胞内一系列下游信号通路，改变相关蛋白的表达和调控，进而直接修复心肌细胞结构，改善心脏功能。

 

其中Neucardin激活心肌细胞内的信号通路主要包括：① 增加心肌特异性肌球蛋白轻链激酶（Cardiac specific myosin light chain kinase， cMLCK）的表达，进而引起肌球蛋白轻链 （MLC2v） 磷酸化，由此促进肌小节和收缩单元重组，改善心肌结构以及收缩和舒张功能；② 下调心肌蛋白磷酸酶PP1和PP2的表达，进而抑制心脏受磷蛋白（Phospholamban； PLB）的磷酸化，激活肌浆网Ca2+-ATP酶（SERCA2a），调节Ca2+循环，从而改善心脏的收缩和舒张功能。此外，Neucardin？还可能通过调节心肌细胞脂肪代谢相关酶系，提高能量代谢的氧效率等机制发挥作用。

 

心力衰竭是心肌结构和功能的变化导致心室射血和（或）充盈功能低下而引起的一组复杂的临床综合征，是很多心脏疾病的常见终末阶段，也是一种患病率和死亡率都很高的疾病。而根据左心室射血分数（LVEF），心力衰竭可分为射血分数降低的心衰（HFrEF，一般称为"收缩性心衰"）和射血分数保留的心衰（HFpEF，一般称为"舒张性心衰"）。目前全球有超过2300万人罹患这一疾病，其中收缩性心衰和舒张性心衰大约各占50%，且这两类心衰五年死亡率接近，高达50%。而慢性心力衰竭（CHF）是指持续存在的心力衰竭状态，目前临床上用于治疗CHF的药物主要包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等，作用机理主要为排钠利尿、扩张血管、降低心率等。

 

现有药物虽能改善CHF症状，提高病人生存率，但患者死亡率仍居高不下，治疗效果并不理想。如何通过修复受损的心肌细胞治疗CHF，是长期以来科学家致力解决的医学难题。迄今为止，尚无一种药物能够通过直接改善心肌细胞的结构和功能来治疗心衰。

 

而已完成临床试验显示：Neucardin能够改善慢性收缩性心衰患者心脏功能，改善长期预后，并降低死亡率，尤其能大幅降低轻中度心衰患者（NYHA II-III级，NT-proBNP ≤ 1600 fmol/mL）年全因死亡率。鉴于Neucardin在临床上显示出的安全性和对慢性收缩性心衰（NYHA II-III级，且NT-proBNP≤1600 fmol/mL）的有效性，泽生制药已于2018年5月向NMPA申请Neucardin在中国的有条件上市，并承诺继续开展临床试验，以进一步验证Neucardin？对慢性收缩性心衰适应症的有效性。而且2019年1月，Neucardin？治疗慢性收缩性心衰的有条件上市申请被CDE受理，2019年3月被CDE纳入优先评审范围。

 

目前，Neucardin在国内共登记了3项临床试验，详见下表。此外，Neucardin？还被开发用于治疗慢性舒张性心力衰竭和急性心梗，目前，泽生制药已完成Neucardin？治疗慢性舒张性心衰适应症的临床前研究，计划在2020年初启动中国慢性舒张性心力衰竭适应症的临床II期试验，而其急性心梗适应症处于临床前研究阶段。

 

此外，Neucardin还是"十一五"、"十二五"国家重大新药创制专项中为数极少的源头创新、靶点、机制机理国际首创、知识产权完全自有的原创新药（First-in-Class），目前已在全球已申请118项专利，并在中国、美国、欧洲、日本、澳大利亚、俄罗斯等主要国家和地区获得其中41项的专利授权，拥有严密、完善的知识产权保护体系。值得一提的是，2019年8月FDA授予了Neucardin？治疗慢性心衰的快速通道（Fast Track）资格。