科学家们在《Journal of Experimental Medicine》上发表报告称，他们发现了一种基因和蛋白质家族，对免疫系统中成熟且功能完整的T细胞的形成至关重要。这一发现可能有助于为多发性硬化症(multiple sclerosis)和IBD等免疫疾病带来新的治疗方法。
T细胞是人体免疫系统的重要组成部分，帮助人体抵御引起免疫疾病、癌症和其他疾病的细菌。
图片来源：incinnati Children's
领导这项研究的辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员说，他们的实验表明，转录因子激活蛋白1（activator protein 1，AP1）对在早期未成熟T细胞的细胞核中为微观生物过程奠定基础，对细胞正确形成至关重要。
科学家们表示，为了使T细胞激活和成熟，AP-1必须帮助打开染色质--DNA的扭曲结构，在细胞核中缠绕和凝结自己来控制细胞。这刺激了遗传和分子程序的级联，共同形成细胞。在科学家抑制早期CD4 T细胞AP-1的实验中，染色质没有像预期的那样打开，T细胞也没有正常形成。
使这一发现具有重要意义的是AP-1转录因子在被称为危险位点的位点积累并影响分子过程。风险位点是染色质上容易发生基因突变的位置，与多种免疫疾病相关，如炎症性肠病、过敏或神经退行性多发性硬化。
"我们的发现使我们能够进行新的研究，了解在这些危险位点上，当突变存在或不存在时，在分子和机制上发生了什么，"过敏、免疫学和人类遗传学部门的首席研究员和科学家Artem Barski博士说。"我们的目标是利用这一机制知识，最终开发保护性疫苗、抗癌免疫疗法或减少病理免疫反应，如哮喘、过敏和自身免疫。"
生物学和计算机的结合
这项研究涉及不同团队的多学科合作，包括自体免疫基因组学和病因学中心以及生物医学信息学和遗传学部门的科学家。
结合不同的生物学和计算分析方法，研究小组能够描绘出CD4 T细胞激活早期阶段染色质对分子重构的可达性。他们使用的技术称为ChIP-seq(染色质免疫沉淀)和ATAC-Seq(转座酶易接近的染色质分析)，分析所有不同的蛋白质与DNA和染色质状态的相互作用。这使得研究人员能够识别DNA相关蛋白染色质上的特定结合位点。
结合实验和计算分析发现，AP-1在CD4 T细胞活化的早期阶段与DNA结合。研究人员发现，当AP-1确实与特定的染色质位点结合时，它与它的分子伙伴NFAT1(激活T细胞的核因子)结合。研究人员说，早期的研究主要集中在单个AP-1家族成员的基因突变上，AP-1家族有18个成员。然而研究人员表示，在目前的研究中，他们广泛地阻断了人类未成熟T细胞中的整个AP-1家族蛋白。
当研究作者抑制AP-1时，会阻止染色质的变化，而这种变化通常发生在细胞核中，导致T不能被激活。现在，Barski和他的同事们正在研究当AP-1不能与突变位点结合时，AP-1的缺失是否会导致人们患上免疫疾病。Barski说，他们希望利用未来实验中获得的新信息，寻找可能改变患者治疗结果的突破性新疗法。
参考资料：
Artem Barski et al. AP-1 activity induced by co-stimulation is required for chromatin opening during T cell activation. The Journal of Experimental Medicine (2019) 217 (1)： e20182009. DOI： https：//doi.org/10.1084/jem.20182009