2019年12月，不明原因肺炎开始出现；
2020年1-2月，新冠肺炎快速在中国传播；
 
截至2020年2月23日：
全国累计确诊77150人，重症9915人，死亡病例2592人；
有专家指出，新冠肺炎危重患者的治疗难度要大于SARS；
 
此前，国内多名专家在接受记者采访时都提到:“炎症风暴”(细胞因子风暴)，那么……
 
细胞因子风暴与2019-nCoV有什么联系?
 
1月25日，国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（Lancet）在线发表有关新型冠状病毒的研究论文，撰写专家来自武汉金银潭医院、中日友好医院、协和医科大学、武汉同济医院等单位。
 
图1（柳叶刀online）
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30183-5/fulltext
 
《柳叶刀》这篇论文，从流行病学、临床表现、实验室检查、影像学特征、治疗和患者预后分析了2019年12月16日至2020年1月2日首批确诊的41例新冠病毒感染者。这41例患者中，严重并发症包括急性呼吸窘迫综合症（29%，12例）、急性心脏损伤（12%，5例）以及继发感染（10%，4例）等。13例患者被收入ICU，6例患者已经死亡。以上被2019-nCoV病毒感染的危重患者中，免疫系统均出现致命的“细胞因子风暴“现象[1]。
 
在该文章中，研究者对比了NCP（新冠肺炎）患者中的ICU患者（n=13），非ICU患者(n=28)，以及健康人(n=4)的细胞因子浓度。如图2、图3所示，通过数据分析发现：各类细胞因子在ICU组升高明显高于非ICU组，并且都高于健康对照组[1]这意味着细胞因子浓度的升高不仅提示疾病存在，还与疾病严重程度相关。
 

研究者提示：被2019-nCoV感染的重症患者血液中，各类细胞因子（以IL-6为例）的浓度明显高于非重症患者的浓度(p=0.13)。此外，所有感染组患者的细胞因子浓度明显高于健康对照组的浓度(p=0.11)。[1]这意味着，细胞因子的浓度与病程正相关，在人体受到感染时，细胞因子的浓度可以提示疾病的严重程度。
 
何为细胞因子风暴？
 
在首批确诊的2019-nCoV重症感染者里面，大量的患者出现了“细胞因子风暴”。[1]此前的非典，中东呼吸综合征和埃博拉病毒等感染疾病案例证明，细胞因子风暴才是真正的夺命杀手，可以触发免疫系统对身体的猛烈攻击。[3]
 
图4 体内“细胞因子风暴”图[2]
 
细胞因子风暴（cytokinestorm）是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。[2]
 
细胞因子风暴是一种求助信号，目的是让免疫系统霎时间火力全开。这最后一招自杀式的攻击能够损伤病毒，但也会留下一大堆连带伤害。血管承受了其中最主要的攻势。细胞因子风暴令血管壁变得更容易穿透。因此动脉、静脉和毛细血管都开始渗出血液和血浆，最终导致多个器官产生衰竭。[4]
 
细胞因子风暴中的关键信号通路
 
新冠肺炎疫情爆发后，中国医科大学附属第一医院研究团队通过对33例新冠肺炎病人血液30项免疫学指标的全面分析发现：白细胞介素-6（IL-6）是诱发细胞因子风暴的重要通路。[11]其致病的关键机制：新型冠状病毒感染后，迅速激活病原性T细胞，大量产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和白介素6（IL-6）等因子，从而形成炎症风暴，导致严重肺部和其他器官的免疫损伤。因此，白介素6和GM-CSF是引发新冠肺炎患者细胞因子风暴中的两个关键炎症因子。[11]
 
图5 NCP患者细胞因子风暴信号通路[11]
 
同样，另一篇发表于《柳叶刀》期刊的名为：《中国武汉99例新型冠状病毒肺炎患者流行病学及临床特点的描述性研究》的文章中提到：在研究入组的99例患者中，有超过半数（52%）的患者IL-6升高。[7]
 
在这项单中心、回顾性临床研究中，纳入了2020年1月1日至2020年1月20日在武汉金银潭医院诊治的所有通过实时荧光定量PCR确诊的2019-nCoV感染病例。研究者分析了入组患者的流行病学特征、临床特征以及影像学特征和实验室检查结果。
 
图6感染类相关指标[7]
 
温州，是这次疫情中除了湖北省以外最严重的城市之一。而在温州医科大学附属台州医院的研究中发现：一些重症的患者体内产生了严重的细胞因子风暴，其中体内IL-6甚至达到了413.6pg/ml！[8]
 
针对细胞因子风暴有何治疗方法？
 
研究者提示：在SARS、MERS以及NCP的感染中，糖皮质激素是可抑制过激免疫反应（如细胞因子风暴）的有效药物[1]。因此及时的监控患者体内细胞因子的含量，是指导治疗方案的重要方法，同时可以及时挽救重症患者的生命，免于过激的炎症反应造成死亡[5]。
 
中科大第一附属医院联合研究团队推测“托珠单抗”作为抗IL-6受体抗体，可以阻断新冠肺炎炎症风暴[11]，并迅速拟定救治方案。在第一阶段的临床研究中发现，14例新冠肺炎患者（其中重症9例、危重2例），在治疗前均有两肺弥漫性病变，其中11例持续发热。
 
采用“托珠单抗”的新治疗方案治疗后，11例发热患者体温全部降至正常，至今稳定，最长已经持续7天；呼吸功能氧合指数均有不同程度的改善；4例患者肺部CT病灶吸收好转。
 

图7“白介素6抑制剂“的多中心临床研究[10]
 
图8“托珠单抗“抑制白介素6信号通路原理图[11]
 
该多中心、随机对照临床数据提示：此新治疗方案很可能通过阻断白介素6的信号通路，进一步阻断炎症风暴的发生，阻止患者向重症和危重症转变，从而降低病亡率。
 
新冠重症患者的官方诊疗方案来了！
 
由于在多数冠状病毒感染引起的死亡案例中，细胞因子风暴都起到了关键的作用。因此2020年2月14日，国家卫生健康委员会发布了《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行第二版）》，其中关于重症患者诊疗的临床预警指标中提到：”外周血炎症因子如IL-6、C反应蛋白进行性上升“。[9]
 
在2020年2月19日，国家卫生健康委员会又发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第六版）》，其中关于重症、危重症患者诊疗的临床预警指标中提到：”重型、危重型患者常有炎症因子升高“。[12]
 

 
密切观察体内细胞因子浓度是关键
 
细胞因子风暴是新冠肺炎患者向重症和危重症发展的重要因素[6]。而白介素6作为关键的细胞因子，是新冠病毒感染诱发炎症风暴的重要通路。因此，需要时刻观察体内白介素6的浓度变化，尤其是对重症患者IL-6的检测和动态观察对判断病情变化有重要价值，才能更好的降低因新冠病毒感染而引起的重症患者数量，并且降低死亡率。
 
国赛对新冠病毒感染引起的重症感染诊断方案
 
白细胞介素6（IL-6）是一种细胞因子，在人体急性炎症反应链中处于中心地位，诱导产生CRP和PCT等多种主要炎症因子。由于其在炎症介质网络中的重要作用，血液中的IL-6浓度水平在多种临床疾病的病理过程早期均会出现明显升高，这些疾病主要包括细菌感染、新生儿败血症、呼吸系统衰竭、脓毒血症等，因此在新冠肺炎患者中动态监测对细胞因子风暴的识别可以发挥重要作用。
 
国赛kemilo化学发光分析仪可同时检测IL-6、cTnI、Myo、CK-MB、PCT等新冠密切相关指标，为新冠肺炎患者合并心肌损伤的辅助诊断提供依据！
 
 
【参考文献】
1.BinCao，etal. Clinical features of patients infected with 2019 novelcoronavirus in Wuhan, China. The lancet 2020.
2.Xi-zhiJ. Guo, et al. New fronts emerge in the influenza cytokine storm; Semin Immunopathol 2017; 281-017.
3.MahallawiWH, Khabour OF, Zhang Q, Makhdoum HM, Suliman BA. MERS-CoV infectionin humans is associated with a pro-inflammatory Th1 and Th17 cytokineprofile. Cytokine 2018; 104: 8–13.
4.HeL, Ding Y, Zhang Q, et al. Expression of elevated levels ofpro-inflammatory cytokines in SARS-CoV-infected ACE2+ cells in SARSpatients: relation to the acute lung injury and pathogenesis of SARS.J Pathol 2006; 210: 288–97.
5.FaureE, Poissy J, Goffard A, et al. Distinct immune response in twoMERS-CoV-infected patients: can we go from bench to bedside? PLoS One2014; 9: e88716.
6.FalzaranoD, de Wit E, Rasmussen AL, et al. Treatment with interferon-α2b andribavirin improves outcome in MERS-CoV-infected rhesus macaques. NatMed 2013; 19: 1313–17.
7.ChenN, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinicalcharacteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia inWuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395: 507–13.
8.YichengFang, et al. CT Manifestations of Two Cases of 2019 Novel Coronavirus(2019-nCoV) Pneumonia.
9.国家卫生健康委员会文件《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行第二版）》.
10.中国临床试验注册中心网站http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=49409.
11.中国科学技术大学网站http://news.ustc.edu.cn/2020/0213/c8103a413269/pagem.htm.
12.国家卫生健康委员会文件《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》.