在美国国家卫生研究院(NIH)的一项临床试验中，一种引导人体产生一种针对艾滋病病毒的特定抗体的新方法让参与者持续产生了一年多的抗体。这种药物传递技术使用一种无害的病毒将一种抗体基因传递到人体细胞中，使人体能够在较长时间内产生抗体。据研究人员说，随着进一步的发展，这种策略可以应用于预防和治疗各种各样的传染病。
 
美国国立卫生研究院国家过敏症和传染病研究所(NIAID)的研究人员于3月9日在2020年逆转录病毒和机会感染会议(CROI)的一次口头报告中报告了这一发现。
 
抗体是帮助预防或清除感染的免疫系统蛋白。传统疫苗诱导免疫系统产生保护性抗体。另一种预防感染的方法是将单克隆抗体--一种专为与单一目标结合而设计的抗体的制剂--直接输送到人体内。单克隆抗体也可用于治疗，许多单克隆抗体已被批准用于治疗癌症、自身免疫性疾病和其他疾病，还有一些用于治疗传染性疾病，如埃博拉病毒疾病。
 
给人使用蛋白质需要定期注射或输液以保持保护或治疗水平，这可能具有挑战性，特别是在资源有限的环境中。利用病毒或其他载体来传递抗体基因，提供了一种潜在的替代方法。
 
NIAID主任Anthony S. Fauci医学博士说："单克隆抗体在预防和治疗现有的和新出现的传染病方面有巨大的希望。新型的递送平台，如病毒载体，可以促进未来基于抗体的预防和治疗的开发和应用，这些发现是朝着这个方向迈出的有希望的第一步。"
 
NIAID疫苗研究中心(VRC)的科学家开发的药物传递系统使用腺相关病毒 (AAV8)来传递抗体基因。AAV是一种不会引起人类疾病的小型病毒，已被证明是一种安全、耐受良好的基因治疗载体。在之前的动物模型研究中，VRC的研究人员发现，使用AAV8来传递猴免疫缺陷病毒(SIV)抗体的基因，可以使猴子安全产生高水平的抗SIV抗体，并保护它们不感染SIV。
 
在这项临床前工作的基础上，研究人员设计了一期临床试验，称为VRC 603。它的目的是评估携带抗艾滋病毒抗体基因的AAV8载体在控制良好的艾滋病毒携带者中的安全性和耐受性，并评估它是否会导致人类细胞产生抗体。该载体携带一种名为VRC07的抗艾滋病毒单克隆抗体的基因，这种抗体最初是从艾滋病毒感染者的血液中分离出来的。
 
VRC07是一种广泛中和抗体(bNAb)，这意味着它可以在实验室中阻止多种艾滋病毒感染人类细胞。其他临床研究正在进行中，以确定回输bNAb是否可以保护人类不感染艾滋病毒。科学家们也在评估是否联合使用HIV bNAbs可以抑制HIV携带者体内的病毒。
 
由VRC 603的首席研究员Joseph P. Casazza博士所做的CROI报告描述了正在进行的试验的前八名参与者的初步结果，该试验正在马里兰州贝塞斯达的NIH临床中心进行。这些人的年龄在30到60岁之间，每一个人通过肌肉注射三种不同剂量的AAV8-VRC07中的一种，只接受一次注射。他们继续每天接受抗逆转录病毒治疗。
 
在注射AAV8-VRC07后，所有8名参与者产生的VRC07水平在血液中可检测到。VRC07的产量在注射后4-6周达到早期峰值，然后下降，在注射后16周左右开始缓慢回升。研究人员对五名接受低剂量或中等剂量AAV8-VRC07的参与者进行了一年半到两年的监测。在这五个人中，有三个人在注射一年后的抗体水平高于4至6周时的水平。到目前为止，接受最高剂量AAV8-VRC07的三名志愿者已经接受了5个月到1年的监测。其中两个人产生的VRC07浓度高于低、中剂量组。
 
注射AAV8-VRC07的研究参与者没有经历任何主要的副作用。一些志愿者在注射部位有短暂的轻微压痛或轻微的肌肉疼痛。
 
"就我们所知，这是第一次基于AAV的技术传递抗体基因，导致血液中抗体的安全和持续的水平，"NIAID VRC主任、医学博士John Mascola说"我们希望这项技术的进一步发展将产生一种适用于多种传染病的药物传递策略。"
 
 
使用单克隆抗体为基础的疗法有时会导致一个人的免疫系统产生针对这种疗法的抗体。8名VRC 603参与者中只有3人产生了针对VRC07的抗体；目前还不清楚这些抗体是否会降低VRC07中和HIV的能力。在试验期间，通过持续抗逆转录病毒治疗，VRC 603参与者的艾滋病毒得到了控制。
 
研究参与者中观察到的VRC07浓度低于基于AAV8技术的动物实验中观察到的抗体浓度。VRC的研究人员正在分析来自VRC 603的数据，以便更好地了解决定人体细胞产生多少bNAb的因素。他们还继续监测VRC 603参与者，并招募新的志愿者参与试验。
 
参考资料：
 
【1】JP Casazza et al. Durable HIV-1 antibody production in humans after AAV8-mediated gene transfer. Oral presentation at the 2020 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI). Presented March 9， 2020.
 
【2】Drug-delivery technology leads to sustained HIV antibody production
 
【3】Welles HC et al. Vectored delivery of anti-SIV envelope targeting mAb via AAV8 protects rhesus macaques from repeated limiting dose intrarectal swarm SIVsmE660 challenge. PLoS Pathog. 2018 Dec 5；14(12)：e1007395. doi： 10.1371/journal.ppat.1007395. eCollection 2018 Dec.