大约两周前，在意大利博洛尼亚担任顾问的生物学家Alessandro Laurenzi正在他的花园里割草，一位朋友拦住他，说割草机里有股油臭味。他告诉《科学家》杂志，“我什么都闻不到。”那是早晨。几个小时后，他去吃了午饭，意识到他无法闻到他要吃的食物的味道，当他吃时，他也无法品尝食物的美味。几天后，他出现了COVID-19症状，并打电话给医生询问是否可以接受测试。Laurenzi说，由于他的症状较轻，医生拒绝了他。
 
Laurenzi曾听人说过意大利的许多COVID-19患者都有嗅觉丧失的症状，因此他开始阅读他能找到的所有科学论文，以了解自己的嗅觉丧失（anosmia）和味觉丧失（ageusia）是否会减轻。2020年3月13日，有一篇论文以综述文章的形式提到SARS-CoV-2与其他冠状病毒（如SARS-CoV和MERS-CoV）一样，可能靶向中枢神经系统，可能感染鼻腔中的神经元并破坏嗅觉和味觉。
 
读完这篇论文后，Laurenzi立即与论文通讯作者、巴基斯坦阿加汗大学研究员Abdul Mannan Baig取得联系，询问他的症状是否可逆。Mannan告诉他并向《科学家》杂志重申，有证据表明这些症状将减轻，这可能是因为在身体抵抗这种病毒时，这个区域中的炎症引起的感觉丧失，因此这些症状可能会在7到14天内消失。Laurenzi告诉《科学家》杂志，“我们希望如此。”
 
Mannan告诉《科学家》，记录这种特殊症状很重要，这是因为嗅觉和味觉的丧失可能是SARS-CoV-2感染的预警信号。根据这篇论文，英国的耳鼻喉医生如今呼吁失去嗅觉和味觉的成年人进行自我隔离，以试图遏制这种疾病的传播。Mannan补充说，这些症状还提示着这种病毒具有入侵中枢神经系统的能力，这可能会导致神经系统损害，并可能在死于COVID-19的患者中发挥作用。
 
美国贝斯以色列女执事医疗中心神经病理学家Matthew Anderson说，“这是需要密切注意的事情。在先前对包括冠状病毒在内的病毒的研究中，有一些有趣的发现表明它们具有进入神经系统的能力。”重要的是，对于SARS-CoV-2和“开展包括尸体解剖在内的实验的人来说，必须考虑这一点以寻找这种损害的迹象”。
 
SARS-CoV-2如何感染神经细胞
 
Mannan说，由于COVID-19的症状类似于流感，“大多数注意力可能转移到SARS-CoV-2的肺部方面，而神经受累可能仍然是隐蔽的”。当患者开始表现出严重的神经系统症状（比如不自主呼吸丧失）时，可能“为时已晚而无法阻止死亡”。
 
在一篇于2020年2月27日首次发表的综述论文中，中国吉林大学的Yan-Chao Li及其同事们认为，如果SARS-CoV-2感染神经细胞，尤其是延髓（脑干的一部分）中的神经元，那么这种损害可能导致“COVID-19患者中的急性呼吸衰竭”。
 
流行病学证据支持以下假设：髓质中的神经元可能会感染SARS-CoV-2，并导致患者的呼吸问题和潜在的死亡。Li及其同事们解释说，COVID-19从最初的症状发展到呼吸困难所需的时间通常为5天；然后大约两天后将患者送入医院，在入院的第二天接受重症监护。他们写道，“这一潜伏期足以使得这种病毒进入并破坏延髓神经元。”
 
SARS-CoV-2使用一种称为ACE2的受体进入人体细胞。人们已报道ACE2调节心血管功能，而且根据蛋白数据库的检索结果，许多人类细胞类型都表达ACE2，包括肺细胞、心脏细胞、肾脏细胞，肠道细胞和脑细胞。他解释说，这种病毒还可能通过多种方式入侵中枢神经系统。它可能在血液中循环，然后攻击位于大脑毛细血管内壁的血管内皮细胞中的ACE2受体，突破血脑屏障，并通过该途径入侵神经元。Mannan说，突破血脑屏障也会引起脑部肿胀，压迫脑干并影响呼吸。这些支配肺部的细胞也可能被感染，从而使得无意识呼吸更加困难。
 
来自小鼠实验的证据还表明，这种病毒可能通过嗅球靶向神经系统。在2008年的一项研究中，美国爱荷华大学免疫学家Stanley Perlman及其同事们发现，SARS-CoV（一种导致SARS疫情爆发的病毒，在2003年导致770多人死亡）通过鼻子中的神经元进入表达人ACE2的转基因小鼠的大脑。SARS-CoV然后迅速传播到与它们相连接的神经细胞。Perlman团队报道广泛的神经损伤是导致死亡的主要原因，即使在这些小鼠的肺部检测到低水平的病毒。
 
Perlman团队写道，“这些小鼠的死亡很可能是由于被感染的神经元功能失调和/或死亡所致，尤其是位于延髓的心肺中心的神经元。”Perlman告诉《科学家》杂志，一项针对表达ACE2的小鼠的MERS-CoV研究显示了相似的结果。他注意到，“在小鼠中，大脑当然很容易被感染。这种情况是否发生在人类身上在很大程度上是未知的，但在这一点上不太可能，这是因为与人类相比，啮齿类动物的嗅球相对于它们大脑的整体大小要大得多，而且在人类身上缺乏这方面的证据。” 
 
他说，尽管如此，COVID-19患者失去了嗅觉或味觉的事实还是引人关注的，这是因为如果SARS-CoV-2感染鼻子，那么它将使用与小鼠研究中完全相同的神经元进入大脑。如果走这条途径，SARS-CoV-2可能会一直到达由上皮细胞、血管和嗅觉神经元的轴突组成的嗅粘膜。Mannan解释说，“这个区域通过筛子状的细小开口（称为筛状板）连接到嗅球，该筛状板（cribriform plate）位于大脑额叶的底部。”由于大脑的额叶靠近神经元可能被感染的嗅球，因此这种位于大脑深处的组织也可能受到威胁。
 
Anderson说，脑干感染可能会导致影响无意识呼吸的变化，这提示着“你可能归因于这种疾病的一些纯粹的呼吸道症状，即无法将空气吸入肺部，实际上可能是神经系统控制的呼吸道疾病”。
 
SARS-CoV-2感染神经系统的影响
 
Mannan强调，SARS-CoV-2的神经学数据虽然是初步的，但对于决定如何治疗患者的医生可能很重要。询问神经系统症状---味觉或嗅觉丧失、抽搐和癫痫发作---可能会导致哪些人可能会发生急性呼吸衰竭，或者至少是哪些人可能会因此而最快地出现呼吸衰竭，并允许对患者进行更有效的分诊和密切关注对那些有神经系统症状的人。他说：“重要的是要在COVID-19的早期和晚期筛查患者的神经系统症状，这是因为在我们应对COVID-19疫情期间，这可能挽救生命。”
 
Anderson和Perlman补充说，死于COVID-19的患者的脑部尸检对于了解神经损伤在疾病进展中可能发挥的作用至关重要。对这些患者的尸解很少（如果有的话），这是因为担心会患上这种疾病，而且如果进行尸检，则检查者可能仅检查肺部而不检查大脑。Anderson说，“他们只是不认为大脑可能是问题的根源，因此，这就是这些综述文章的真正重要方面，要把这个想法提出来。”
 
参考资料：
 
1.Abdul Mannan Baig et al. Evidence of the COVID-19 Virus Targeting the CNS: Tissue Distribution, Host–Virus Interaction, and Proposed Neurotropic Mechanisms. ACS Chemical Neuroscience, 2020, doi:10.1021/acschemneuro.0c00122.
 
2.Yan‐Chao Li et al. The neuroinvasive potential of SARS‐CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID‐19 patients. Journal of Medical Virology, 2020, doi:10.1002/jmv.25728.
 
3.Dawei Wang et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA, 2020, doi:10.1001/jama.2020.1585.
 
4.Huijing Xia et al. Angiotensin converting enzyme 2 in the brain: properties and future directions. Journal of Neurochemistry, 2020, doi:10.1111/j.1471-4159.2008.05723.x.
 
5.Jason Netland et al. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Infection Causes Neuronal Death in the Absence of Encephalitis in Mice Transgenic for Human ACE2. Journal of Virology, 2020, doi:10.1128/JVI.00737-08.
 
6.Lost Smell and Taste Hint COVID-19 Can Target the Nervous System
https://www.the-scientist.com/news-opinion/lost-smell-and-taste-hint-covid-19-can-target-the-nervous-system-67312