自身免疫性疾病是由于机体免疫系统被错误导向攻击宿主自身所引发的一种疾病，如今越来越多的自身免疫性疾病患者需要进行治疗，一般而言，目前的治疗性手段较为广泛且是非疾病特异性的，而且其还会给患者带来很多副作用，因此研究人员就迫切需要开发精准化的早期干预措施，日前，一篇刊登在国际杂志Cell上题为“Challenges， Progress， and Prospects of Developing Therapies to Treat Autoimmune Diseases”的综述文章中，来自牛津大学等机构的科学家们通过研究论述了目前研究人员开发治疗自身免疫性疾病疗法所面临的挑战、进展及未来的展望。
 
 
图片来源：Lars Fugger, et al. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.03.007
 
目前研究人员已经描述了80多种自身免疫性疾病，这些疾病可以是全身性的，比如系统性红斑狼疮，其会影响皮肤、关节、肾脏和中枢神经系统；也可以是器官性的，比如1型糖尿病，其主要影响机体的胰腺健康；B细胞或T细胞耐受性的缺失常常与自身免疫力有关，实际上，人类白细胞抗原（HLA）位点通常与自身免疫性疾病易感性风险增加直接相关，尽管详细的分子、免疫学、遗传学和临床研究都深入理解了诱发某些自身免疫性疾病的分子机制，但目前研究人员仍然并没有完全理解人类自身免疫性疾病的驱动子，包括环境因素和发病机制等。
 
当前用于自身免疫性疾病的免疫调节药物都是作用广泛、非疾病特异性，而且通常会引发诸如感染和恶性疾病等副作用；很显然，大部分患者对这些治疗方法的反应并不理想，甚至根本没有任何反应；因此，目前研究人员迫切需要通过对特殊自身免疫性疾病患者进行分子和临床研究，以及结合高通量的整合数据库分析，来开发新型药物或重新定向药物。同时，个体化的药物与能与新型诊断方法相辅相成，从而帮助研究人员更好地解析自身免疫性疾病的发病机制，同时研究人员还需要进行更多以患者为中心的相关临床试验；对自身免疫性疾病的预防也应该成为早期干预的一部分，这篇文章中，研究人员解读了当前不同类型的疗法，比如合成性药物、细胞疗法、靶向代谢通路和微生物组的策略等，同时也强调了利用基础性研究、新技术和临床试验来动态结合，从而帮助了解更多自身免疫性疾病的发病机制并开发新型疗法。
 
如今研究人员越来越意识到自身免疫性疾病的复杂性，但当前的疗法仅仅是基于一种简单化和还原主义的病理性理解和认识；在临床实践中，患者常常会被采用反应性逐步增强、反复试验的方法，从不同的常规疾病修饰性药物开始进行治疗，比如用于类风湿性关节炎的甲氨蝶呤、用于多发性硬化症治疗的干扰素b，以及用于炎性肠病和银屑病治疗的皮质类固醇等。如果患者并未产生充分反映的话，研究人员就会升级新的药物，比如JAK抑制剂或生物性药物；所有种类的药物都拥有一个共同点，即其广泛作用性，但其并不具有疾病特异性，而且常常会产生一定的副作用，与已经进入到肿瘤学研究领域的个体化疗法相比，这些药物或许缺乏个体化特性；因此，想要实现对自身免疫性疾病患者更具体和个体化的治疗，研究人员就需要更深入地理解个体自身免疫性疾病的复杂性，以及疾病在不同患者体内的表现。
 
为了描述疾病的复杂性，研究人员就需要通过应用多组学技术并整合详细的临床表型信息，从而对受影响患者机体的组织体液和活检组织进行纵向分析，这些不均一的数据集信息应当通过开发新型统计学方法而加以利用，从而支持研究人员开发更具特异性且副作用较小，而且能用来开发生物标志物的新药，总而言之，这些方法能够改善研究人员对疗法的决策，以便在正确的时间为正确的患者提供正确的治疗。
 
 
图片来源：Lars Fugger, et al. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.03.007
 
这篇综述文章中，研究人员概述了一些新的研究方向来阐明自身免疫性疾病的发病机制，同时也为开发新型疗法提供了一个不断扩展的思路；因此，新型疗法的开发就需要考虑到自身免疫性疾病相互之间和内部的复杂性，但同时也允许进行联合使用，而这对于当前疾病修饰药物似乎是不可能的，因为其常常会使得药物副作用的风险增加；在理想的情况下，组合性的疗法应该是能够基于一种能以为妙的方式修饰至少一种疾病相关通路的药物，而免疫系统能够被修饰到足以抑制自身免疫性，但与此同时其也能允许有效地处理感染和恶性转化，寻找到这些“甜蜜点”或能帮助研究人员开发更具特异性且效应性的疗法，比如，这可以通过从人类遗传学研究中识别疾病保护性突变来实现；基于英国生物样本库的数据，研究人员就能研究阐明这些突变是否与诸如感染等副作用相关，如果不是的话，研究人员就能理解这种保护性作用背后的分子机制，并尝试在药物开发中对其进行模拟。
 
如今随着科学家们开始迈入以患者为中心的精准医学领域研究，进行以患者为中心的临床试验设计来检测新型治疗性措施也是同样重要的；检测新药的传统方法就是通过随机临床试验，这种方式往往非常僵化、成本高、速度缓慢、而且并不容易进行解释，此外，参与试验的患者和对照人群往往也是白人，这或许也是一个问题，因为有研究证据表明，不同人群对药物的安全性和疗效反应也是不同的，因此，一种新型的试验设计应该是一种自适应的平台试验，相比随机对照试验而言，其应该更具灵活性且更为快速，而且其应该还能以一种滚动的方式比较并识别出疗效最好、副作用最小的药物和剂量，并能确定收益最大的患者群体。
 
在新的临床试验中纳入患者报告的结果测量和种族多样性患者及对照也是非常重要的，这样能够确保新药不仅会对白人参与者有益；如今研究人员越来越多的认识到，针对病人的特定症状（比如关节肿胀）或许对于很多病人而言是不够的，因为其通常还会经历一些非特定的症状，比如机体疲劳等，而诸如这些症状往往并未得到很好地治疗，因此，未来研究人员进行临床试验或许应该包括患者所报告的结果，从而才能全方位地对自身免疫性疾病患者进行治疗，而不仅仅只是针对某些疾病针状。
 
参考资料：
 
Lars Fugger, Lise Torp Jensen, Jamie Rossjohn. Challenges, Progress, and Prospects of Developing Therapies to Treat Autoimmune Diseases, Cell, 2 April 2020, Pages 63-80, doi:10.1016/j.cell.2020.03.007