如今，因恶性疟原虫引起的疟疾仍然是引发儿童死亡的主要单因素，但目前研究人员并未开发出有效的疟疾疫苗，近日，一项刊登在国际杂志Nature上题为“Anti-PfGARP activates programmed cell death of parasites and reduces severe malaria”的研究报告中，来自布朗大学医学院等机构的科学家们就通过研究有望开发出一种抵御疟疾的新型疫苗策略。
 
 
这项研究中，研究人员利用此前描述的筛选方法来分析血液感染期恶性疟原虫的蛋白质组学特性，他们发现，恶性疟原虫中富含谷氨酸的蛋白质(PfGARP，glutamic-acid-rich protein)或能作为寄生虫的抗原被对疟疾相对耐受的儿童机体血浆中的抗体所识别，PfGARP是长度为80kDa的恶性疟原虫抗原，其主要在早期至晚期阶段滋养体阶段寄生虫感染的红细胞外表面进行表达，研究者表示，抵御PfGARP的抗体能通过诱导寄生虫发生程序性细胞死亡的方式来杀灭培养基中滋养体感染的红细胞，而利用PfGARP为非人类灵长类动物接种或能部分保护其抵御恶性疟原虫的感染。
 
通过纵向研究，研究人员发现，与天然存在抗PfGARP抗体的个体相比，没有抗PfGARP抗体的儿童患严重疟疾的风险要高出2.5倍，而且没有这些抗体的青少年和成年人机体中寄生虫的密度要高出2倍；通过杀灭滋养体感染的红细胞，PfGARP就能其它疫苗策略协同作用来靶向作用寄生虫入侵肝细胞或红细胞。利用研究者所开发的新型疫苗平台，他们发现PfGARP或许能作为候选疫苗来靶向作用血液感染阶段的恶性疟原虫，在缺乏免疫效应细胞或补体的情况下，通过抑制并杀灭滋养体感染的红细胞，抗PfGARP策略就能显著减弱疟原虫的生长。
 
利用抗PfGARP策略治疗的寄生虫会表现出多个程序性细胞死亡的特征，包括细胞核萎缩、核固缩、线粒体膜的完整性丧失，caspase样蛋白酶的激活、DNA碎片及细胞内钙质的释放等；尽管恶性疟原虫缺乏典型的半胱天冬酶（caspase），但其却能编码三个metacaspases，疟原虫metacaspase1（PfMCA1）功能的激活能作为caspase样酶类的上游激活子，从而诱发程序性细胞死亡。引发疟原虫程序性细胞死亡的能力或能作为一种抗疟疾抗体的新型作用模式，由于PfGARP位于红细胞的外表面，而且参与PfGARP功能的抗体会诱发寄生虫程序性细胞死亡的激活，因此研究者就推测，PfGARP或能通过感知寄生虫或宿主因子的方式，以密度依赖性的调节方式来发挥功能。
 
 
图片来源：Raj,D.K，et al.Nature (2020).doi：10.1038/s41586-020-2220-1
 
在非人类的灵长类动物中，PfGARP或能作为一种基于mRNA或基于重组蛋白的免疫原进行免疫接种，与对照组相比，当遭遇恶性疟原虫感染后，其在抵御寄生虫血症上就有显著的保护作用，这项研究中，研究人员首次报道了一种基于mRNA的疫苗能够诱导机体产生抵御恶性疟原虫的保护能力。
 
天然产生的抗PfGARP能够降低儿童患严重疟疾的风险，并能降低青少年和成年人寄生虫血症的风险，本文研究支持PfGARP作为抵御恶性疟原虫诱发疟疾的候选疫苗；此外，研究人员所开发的重组抗PfGARP抗体或能作为一种新型平台来帮助开发治疗性策略及预防性的抗体干预措施，同时也能帮助研究人员进行高通量药物筛选选择靶向作用PfGARP诱导程序细胞细胞死亡的特殊药物，通过杀灭滋养体感染的红细胞，利用PfGARP和其它疫苗进行联合接种就能靶向作用寄生虫对肝细胞和红细胞的侵袭。
参考资料：
 
【1】Research reveals a new malaria vaccine candidate
 
【2】Raj, D.K., Das Mohapatra, A., Jnawali, A. et al. Anti-PfGARP activates programmed cell death of parasites and reduces severe malaria. Nature (2020). doi：10.1038/s41586-020-2220-1