2019诺贝尔生理学或医学奖揭晓

动物需要氧气才能把食物转化为有用的能量。几个世纪以来，人们已经对氧的重要性有所了解，但细胞如何适应氧水平的变化一直是未知的。威廉·凯林、彼得·拉特克里夫爵士和格雷格·塞门扎发现了细胞如何感知和适应氧供应的变化。他们发现了细胞在应对不同水平的氧气时，调节基因活动的分子机制。

这一重大发现揭示了生命中最重要的适应性机制之一，为我们理解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也有望为对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平道路。

氧气（化学式为O2）约占地球大气的五分之一，对动物而言具有不可或缺的作用。几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气将食物转化为有用能量。1931年诺贝尔生理学奖或医学奖获得者奥托·瓦尔堡揭露了该过程是一种酶促反应。

生物在进化过程中逐渐演化出了一种机制，确保组织和细胞能够获得充足的氧气供应。两侧颈部大血管附近的颈动脉体中含有一些特殊细胞，能够感知血液中的氧气水平。1938年诺贝尔生理学奖或医学奖得主科奈尔·海门斯发现了颈动脉体感知到的血氧水平如何与大脑直接交流、进而控制呼吸速率。

除了在颈动脉体控制下对低氧水平（即缺氧）做出迅速适应之外，生物体内还存在其它基本的生理适应机制。在缺氧条件下的关键生理反应之一，便是一种名叫红细胞生成素（EPO）的激素水平会有所上升、进而生成更多红细胞。科学家早在20世纪初就已经了解了激素控制红细胞的重要性，但该过程究竟如何受氧气水平所控制，却一直是个未解之谜。

格雷格·萨曼萨研究了红细胞生成素基因、以及不同的氧气水平对该基因的调节过程。利用基因经过修改的小鼠开展的研究显示，位于红细胞生成素基因旁边的特定DNA碎片能够调节生物体在缺氧条件下的反应。彼得·拉特克里菲爵士也研究了红细胞生成素基因依赖于氧气所做的调节。两支研究团队均发现，几乎所有组织中都存在氧气感应机制，不仅仅是通常生成红细胞生成素的肾脏细胞中才有。研究发现，该机制在许多细胞类型中广泛存在、且均能发挥作用。

萨曼萨希望能弄清负责调节该反应的细胞成分。他在人工培育出的肝脏细胞中发现了一种蛋白质复合体，能够依赖于氧气、与上述DNA碎片相结合。他将该复合体称作“缺氧诱导因子”（HIF）。在此基础上，他开展了大量研究工作，致力于HIF复合体的提纯。1995年，萨曼萨发表了一些关键发现，包括为HIF编码的基因。他发现，HIF中含有两种不同的、能够与DNA结合的蛋白质，即所谓的转录因子，现名为HIF-1α和ARNT。如今，研究人员终于能开始着手揭开这个谜团了。他们将借此进一步弄清该机制中还涉及哪些细胞成分、以及该机制的运作方式。

当氧含量很高时，细胞的HIF-1α含量急剧下降。然而，当氧含量很低时，HIF-1α的数量增加，使其可以结合基因位点，从而调节促红细胞生成素（EPO）基因以及其他基因与HIF结合 DNA片段。一些研究表明，HIF-1α通常会迅速降解，但缺氧会对其起到保护作用。在正常氧含量下，称为蛋白酶体的细胞器会降低HIF-1α的含量。在这种情况下，一个名为泛素（ubiquitin）的多肽会添加到HIF-1α蛋白质中。泛素是蛋白酶体降解蛋白的标记，它是如何在依赖氧的条件下结合HIF-1α的，仍然是该领域的核心问题之一。

答案来自一个意想不到的方向。大约在Semenza和Ratcliffe研究EPO基因调控的同时，癌症研究者William Kaelin Jr。正在研究一种遗传综合征——希佩尔-林道综合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL综合征）。这种疾病会导致遗传性VHL基因突变的家庭中某些癌症的风险显著增加。

Kaelin证明，VHL基因编码了一种可以预防癌症的蛋白质，并发现缺乏VHL功能基因的癌细胞表达了异常高水平的低氧调节基因。但是，当VHL基因被重新引入癌细胞时，氧含量又恢复了正常水平。这是一条重要的线索，表明VHL在某种程度上参与了对缺氧反应的控制。

几个团队的更多研究表明，VHL是以泛素标记蛋白质的复合体的一部分，标记它们在蛋白酶体中的降解。Ratcliffe和他的研究小组取得了一个重要发现，证实VHL可以与HIF-1α相互作用，并且是后者在正常氧气水平下降解所必需的。该发现为HIF-1α与VHL之间存在联系下了定论。

拼图逐渐完整，但研究人员仍然对氧含量如何调节VHL和HIF-1α之间的相互作用缺乏了解。研究重点在于HIF-1α蛋白质的一个特定部分，而该部分对于依赖VHL的蛋白质降解模式至关重要。Kaelin和Ratcliffe怀疑，感知氧含量的关键就在于HIF-1α蛋白质的这个结构域。2001年，两篇同时发表的文章指出，在正常氧含量下，羟基被添加在HIF-1α两个特定位置。这种蛋白质修饰过程被称为脯氨酰羟化，可以使VHL识别并结合HIF-1α，从而解释了正常氧含量水平如何在氧感知酶，即所谓的缺氧诱导因子脯胺酸羟化酶（HIF prolyl-hydroxylase）的帮助下，快速调节HIF的降解。Ratcliffe等人的进一步研究确定了起作用的脯胺酸羟化酶，也表明HIF-1α的基因激活功能是由依赖氧含量的羟基化调节的。

当氧含量较低，即缺氧条件下，HIF-1α在细胞核内受到保护并逐渐积累。在细胞核内，HIF-1α与ARNT（芳香烃受体核转位子）一起结合到缺氧调节基因序列（HRE）上（1）。在正常氧含量下，HIF-1α被蛋白酶体迅速降解（2）。氧通过羟基结合到HIF-1α的过程来调节HIF-1α的降解（3）。VHL蛋白可以识别并形成一个包含HIF-1α的复合体，导致其以一种依赖氧的方式降解（4）。

由于今年的诺奖获奖人的工作，我们对于不同氧气水平将如何调节一些基础性生理机制有了更加深刻的认识。氧气感知机制让细胞可以调整自己的新陈代谢水平以适应低氧气环境：比如当我们的肌肉组织在剧烈运动过程中的时候。其他由氧气感知机制操控的适应过程还包括血管生成，以及血红细胞的产生等等。我们身体的免疫系统以及其他许多生理功能也都受到氧气感知机制的调节。甚至研究还显示，这一机制在胚胎发育过程中起到关键作用，因为它控制着正常的血管生成以及胎盘发育。

氧感应机制在生理学上具有重要意义，包括对我们的新陈代谢、免疫反应和运动适应能力都有重要影响。许多病理过程也会受到影响。目前科学家正在努力开发新药，以抑制或激活治疗贫血、癌症和其他疾病的氧调节机制。左：生理学，新陈代谢，运动，胚胎发育，免疫反应，高原适应，呼吸 右：病理生理学，贫血，癌症，中风，感染，伤口愈合，心肌梗死

氧气感知与很多疾病的发生紧密相关（上图）。比如，由于红细胞生成素表达水平下降，慢性肾衰竭患者常常患有严重的贫血。红细胞生成素是由肾脏细胞产生的，并且正如上文中所提到的那样，对于血液内红细胞的产生起到关键作用。除此之外，这一氧气调节机制在癌症发生方面也具有重要作用。在肿瘤内部，这一氧气调节机制被用于刺激血管生成并重塑新陈代谢，以便癌细胞实现大量增生。目前，在大量的医学实验室和制药公司内，研究人员正将注意力集中在开发相关药物，用于在疾病的不同阶段去激发，或者抑制这一氧气感知机制。