2020年将在美欧获得监管批准的10个抗体药物

不过，报告中的2款药物已在2019年12月份中下旬提前获得美国FDA批准，包括：

——Padcev（enfortumab vedotin），该药是一种首创抗体药物偶联物（ADC），由西雅图遗传学公司与安斯泰来合作开发，于12月18日获加速批准，较PDUFA目标日期提前3个月，用于治疗既往已接受一种PD-1/L1抑制剂治疗、并在新辅助/辅助治疗或在局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者；

——Enhertu（trastuzumab deruxtecan），该药也是一款ADC，由阿斯利康和第一三共合作开发，于12月20日获加速批准，较PDUFA目标日期2020Q2大幅提前，用于治疗在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。

以下是对该报告中其余10款抗体药物进行的简单梳理，并根据各公司网站信息进行了更新补充。其中，前7款用于非癌症适应症，后3款用于癌症适应症。

1、eptinezumab

该药是一种人源化IgG1单克隆抗体，靶向结合降钙素相关基因肽（CGRP），开发用于偏头痛的预防。偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，特征为反复发作的剧烈头痛，多为偏侧。CGRP是一种神经肽，已被证明在偏头痛发作时释放，在偏头痛病理生理学中起着重要作用，是偏头痛药物研发的热门靶点。

截至目前，已有3款以CGRP及其受体为靶点的单抗类偏头痛预防性疗法上市，分别为安进和诺华Aimovig（靶向CGRP受体）、梯瓦Ajovy（靶向CGRP）、礼来Emgality（靶向CGRP）。用药方面，Aimovig和Emgality均每月一次皮下注射，Ajovy可每月一次或每3个月一次皮下注射。值得一提的是，艾尔建Ubrelvy于上个月获得美国FDA批准，用于成人偏头痛（有或无先兆）急性治疗，成为首个也是唯一一个被批准用于治疗偏头痛发作的口服CGRP受体拮抗剂。

eptinezumab由Alder BioPharmaceuticals公司开发，灵北于2019年9月以19.5亿美元将该公司收购。该药通过静脉输注给药，每3个月一次，具有快速、完全的生物利用度，对CGRP的抑制具有高度特异性和强结合性，在临床研究中显示出了差异化的临床特征，包括在部分患者中显示出了100%的应答率。目前，该药正在接受美国FDA的审查，处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2020年2月21日。如果获得批准，eptinezumab将成为第一款每季度一次静脉输注的偏头痛预防性药物。

2、teprotumumab

该药是一种全人IgG1单抗，靶向胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R），开发用于中度至重度甲状腺眼病（TED）的治疗。TED是一种进行性的、致衰性的自身免疫性疾病，由自身抗原激活眼眶内细胞上IGF-1R介导的信号复合物引起，导致一系列的负面效应，造成长期的、不可逆转的损害，包括眼球突出、斜视、复视甚至失明。

该药由Horizon Pharma开发，2019年3月公布的确认性III期OPTIC研究结果显示，达到了主要终点和全部次要终点：与安慰剂组相比，teprotumumab治疗组患者眼球突出显着改善（主要终点，p＜0.001）、复视减少、临床活动评分降低、生活质量改善。来自II期研究的数据显示，teprotumumab治疗使眼球突出和活动性TED症状（疼痛、肿胀、红肿、炎症）取得临床意义和高度统计学意义的减少。

目前，该药正在接受美国FDA的优先审查，PDUFA目标日期为2020年3月8日。之前，FDA已授予teprotumumab治疗活动性TED的突破性药物资格、孤儿药资格、快速通道资格。上个月，FDA皮肤科和眼科药物咨询委员会（DODAC）以全票通过、一致支持了teprotumumab治疗活动性TED的潜在益处大于风险。如果获得FDA批准，该药将成为首个治疗活动性TED的药物。

3、inebilizumab

该药是一种人源化单克隆抗体，靶向结合CD19，开发用于视神经脊髓炎频谱障碍（NMOSD），这是一种罕见的、破坏性的、补体介导的中枢神经系统（CNS）自身免疫性疾病，在女性中更为常见。该病以复发为特征，每次复发都会导致残疾的逐步累积，包括失明和麻痹，有时甚至过早死亡。约80%的NMOSD患者体内存在水通道蛋白-4（AQP4）的自身抗体，这些自身抗体被认为是由浆母细胞和浆细胞产生，主要与CNS中的星形胶质细胞结合，引发攻击，损害视神经、脊髓和大脑。

该药由Viela Bio公司开发，与CD19具有很高的亲和力，这是一种广泛表达于B细胞的蛋白质，包括分泌抗体的浆母细胞和一些浆细胞。inebilizumab与CD19结合后，这些细胞能迅速从循环系统中耗竭。关键性N-MOmentum研究数据显示，在AQP4-IgG4血清学阳性患者中，与安慰剂相比，inebilizumab将发生一次NMOSD发作的风险显着降低77%（主要终点，p＜0.0001），在总的治疗患者群（包括AQP4-IgG4血清学阴性患者），与安慰剂相比，inebilizumab将发生一次NMOSD发作的风险降低73%。

目前，该药正在接受美国FDA的审查。在美国和欧盟，该药均被授予了治疗NMOSD的孤儿药资格、在美国还被授予了治疗NMOSD的突破性药物资格。2019年5月，豪森药业与Viela Bio达成战略合作，将inebilizumab引入中国开发，治疗NMOSD及其他潜在的炎症/自身免疫和血液学恶性肿瘤适应症。值得一提的是，2019年6月和8月，Alexion公司补体C5抑制剂Soliris获得美欧监管批准，成为首个治疗NMOSD的药物，该药适用于AQP4抗体阳性的成人患者。

4、satralizumab

该药是一种抗白介素6受体（IL-6R）人源化单抗，开发用于NMOSD的治疗。NMOSD患者会经历不可预测的严重复发，直接导致累积的、永久性的神经损伤。该药可靶向结合IL-6R从而抑制IL-6信号传导，IL-6是一种细胞因子，被认为在NMOSD的炎症中起关键作用，触发炎症级联反应、导致损伤和残疾。

该药由罗氏开发，目前正在接受美国FDA的审查、欧盟EMA的加速评估。在美国和欧盟，该药均被授予了治疗NMOSD的孤儿药资格，在美国还被授予了治疗NMOSD的突破性药物资格。来自2项全球性III期临床研究（SakuraStar，SAkuraSky）的数据，分别证实了satralizumab作为单药疗法以及与基线免疫抑制剂联合治疗的疗效和安全性：（1）SakuraStar研究显示，在整个研究人群中，与安慰剂相比，satralizumab单药治疗将复发风险显着降低55%，在AQP4-IgG4血清学阳性患者中将复发风险降低74%；（2）SAkuraSky研究显示，在整个研究人群中，与安慰剂+基线免疫抑制剂相比，satralizumab+免疫抑制剂治疗将复发风险降低62%，在AQP4-IgG4血清学阳性患者中将复发风险降低79%。

在美国和欧盟，Soliris是唯一被批准治疗NMOSD的药物，该药通过静脉输注给药，维持期每2周给药一次。satralizumab通过皮下注射给药，每四周一次，如果获得批准，对患者和护理人员将是一个更方面的治疗选择。不过，Alexion公司也在开发Soliris升级版产品Ultomiris（静脉输注，每8周给药一次）以及皮下注射剂型Ultomiris。可以预见，在2020年，NMOSD领域必将上演一场激烈的竞争。

5、leronlimab（PRO140）

该药是一种人源化IgG4单克隆抗体，靶向阻断趋化因子受体5（CCR5），这是一种细胞受体，在HIV感染、肿瘤转移和其他免疫介导疾病（包括NASH）中发挥多种作用。在治疗HIV感染方面，该药属于名为病毒进入抑制剂的新一类疗法，可掩盖CCR5，通过阻断主要的HIV（R5）亚型进入健康T细胞来保护这些细胞免受病毒感染。与此同时，leronlimab似乎不会干扰CCR5在介导免疫反应方面的正常功能。

已完成的9项临床研究的数据显示，该药在每一项研究中都能显着降低或控制患者的HIV病毒载量。一项IIb期研究显示，该药单药治疗可防止HIV病毒逃逸，部分接受治疗的患者病毒抑制时间超过4年。在美国，FDA已授予leronlimab治疗HIV感染的快速通道资格。

该药由CytoDyn公司开发，目前已成功联合标准抗逆转录病毒疗法用于经治HIV感染者的关键III期研究，并且正在向美国FDA滚动提交组合疗法的生物制品许可申请（BLA），根据最新更新信息，BLA已经完成提交三分之一。该公司也正在开展另一项III期研究，评估leronlimab作为一种每周一次的单药疗法，用于HIV感染者的治疗。除了HIV之外，leronlimab也正被开发用于多种癌症（包括转移性三阴性乳腺癌[mTNBC]）和免疫疾病（包括急性移植物抗宿主病[aGvHD]）。之前，leronlimab被FDA授予了治疗mTNBC的快速通道资格、治疗aGvHD的孤儿药资格。

6、narsoplimab

该药是一种全人IgG4单克隆抗体，以甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2（MASP-2）为靶点，开发用于治疗与造血干细胞移植相关的血栓性微血管病（HSCT-TMA）。MASP-2是补体系统凝集素途径的效应酶。凝集素途径主要由组织损伤或微生物感染激活。重要的是，与市面上或开发中的其他补体靶向药物不同，narsoplimab对MASP-2的抑制作用并不干扰经典补体途径，后者是获得性感染免疫应答的关键组成部分。narsoplimab的作用是防止补体介导的炎症和内皮损伤，而不影响其他先天免疫途径的功能。

该药由Omeros公司开发，在美国已被授予治疗高危HSCT-TMA患者的突破性药物资格、预防补体介导的血栓性微血管病（TMA）和治疗HSCT-TMA的孤儿药资格，在欧盟被授予治疗造血干细胞移植（HSCT）的孤儿药资格。目前，narsoplimab也正处于III期临床，开发用于IgA肾病（IgAN）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。之前，该药在美国还被授予治疗IgAN的孤儿药和突破性药物资格、治疗aHUS的快速通道资格，在欧盟被授予治疗IgAN的孤儿药资格。

在治疗高危HSCT-TMA患者的III期临床试验中，有56%的患者接受narsoplimab治疗后病情实现完全缓解（达到了FDA设定的缓解标准）。此外，与历史对照组相比，narsoplimab治疗也显着改善了总生存期（OS），100天生存率提高约6倍。2019年10月， 该公司启动了narsoplimab治疗高危HSCT-TMA患者BLA的滚动提交。该公司还计划在欧盟提交narsoplimab治疗HSCT-TMA的营销授权申请（MAA）。

7、REGN-EB3

该药是由3种全人IgG1单抗组成的混合物，由再生元开发，用于埃博拉病毒感染的治疗。埃博拉病毒是导致埃博拉出血热（EHF）的元凶，该病是一种急性病毒性传染病，症状包括发烧、头痛、关节和肌肉疼痛、乏力、腹泻、呕吐、胃痛、食欲不振及异常出血。在美国和欧盟，REGN-EB3均被授予了孤儿药资格、在美国被授予了突破性药物资格（BTD）。除了REGN-EB3之外，还有一款治疗性单抗mAb114也被授予孤儿药资格和BTD。

2款抗体药物被授予BTD，均基于PALM研究的中期数据。该研究测试了4种疗法，包括3种抗体疗法（抗体鸡尾酒ZMapp、REGN-EB3、mAb114）和一款抗病毒药物remdesvir，其中ZMapp用作对照。2019年8月公布的来自499例受试者的初步评估结果显示：接受REGN-EB3和mAb114治疗的受试者比其他两组受试者有更大的生存机会。具体数据为：（1）remdesvir、ZMapp、mAb114、REGN-EB3治疗的感染者死亡率分别为53%、49%、34%、29%；（2）在感染后早期治疗且血液病毒水平较低的患者中，数据更强，死亡率分别为：33%、24%、11%、6%。目前，整个埃博拉疫情的死亡率为67%。基于上述数据，PALM研究已提前终止，并选择REGN-EB3和mAb114作为扩展期中用于所有未来患者随机治疗的药物，以进一步评估评估安全性直至获得最终临床试验结果。

在2019年第三季度业绩报告中，再生元披露已启动向美国FDA滚动提交REGN-EB3的生物制品许可申请（BLA）。mAb114由Ridgeback Biotherapeutics开发，目前在该公司网站尚未查到mAB114监管方面的任何消息。

8、isatuximab

该药是一种抗CD38 IgG1嵌合单克隆抗体，开发用于多发性骨髓瘤（MM）的治疗。该药靶向浆细胞CD38受体的特定表位，能够触发多种独特的作用机制，包括促进程序性肿瘤细胞死亡（凋亡）和免疫调节活性。CD38在MM细胞上呈高水平表达，是MM和其他恶性肿瘤中抗体治疗的细胞表面受体靶标。

该药由赛诺菲开发，治疗复发或难治性MM的上市申请正在接受美国FDA和欧盟EMA的审查。美国方面，PDUFA目标日期为2020年4月30日。在美国和欧盟，该药均被授予了治疗复发或难治性MM的孤儿药资格。在关键性III期ICARIA-MM研究中，与标准护理（泊马度胺+地塞米松，pom-dex）相比，isatuximab联合pom-dex使疾病进展或死亡风险显着降低40%、总缓解率显着提高。目前，赛诺菲也正在评估isatuximab治疗其他血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力。

如果获批，isatuximab将成为强生重磅药物Darzalex的第一个直接竞争对手，后者是全球获批的首个CD38靶向抗体药物，在美国上市4年已获得7个治疗适应症。医药市场调研机构EvaluatePharma预测，Darzalex在2024年的销售额将突破60亿美元。华尔街投行Jefferies预计，赛诺菲isatuximab上市后，年销售峰值有望突破10亿美元。

9、sacituzumab govitecan

该药是一种新型、首创抗体药物偶联物（ADC），由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成，目前正开发用于转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的治疗。TNBC是一种治疗选择非常有限的乳腺癌类型；TROP-2是一种细胞表面糖蛋白，在90%以上的TNBC中表达。

该药由Immunomedics开发，于2018年5月向FDA提交了BLA，申请加速批准用于既往接受过至少2种疗法治疗转移性疾病的mTNBC患者。但在2019年1月被FDA拒绝批准，原因是制造相关问题，未要求新的临床或临床前数据。2019年12月初，该公司向FDA重新提交了BLA，当月最后一次更新的II期临床数据显示，该药治疗mTNBC的总缓解率为34%、中位缓解持续时间为9个月。目前，该公司正在开展验证性III期研究。

如果获批，该药将成为首个治疗mTNBC的ADC药物。有分析师指出，该药在II期临床报告的数据与标准护理相比是一个显着进步，上市后的销售峰值预计将突破10亿美元。值得一提的是，2019年3月和8月，罗氏抗PD-L1疗法Tecentriq获得美国和欧盟批准，联合化疗（Abraxane）获批一线治疗PD-L1阳性TNBC，成为治疗该疾病的首个癌症免疫治疗方案。

10、tafasitamab

该药是一种靶向CD19的新型人源化Fc结构域优化免疫增强IgG1单克隆抗体，开发用于治疗2种B细胞恶性肿瘤：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。CD19是多种B细胞恶性肿瘤的一个明确生物标志物。该药的Fc结构域经过优化修饰，提高了对效应细胞上激活型FcγRIIIa的亲和力，显着增强了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP），从而改善对肿瘤细胞杀伤的关键机制。临床前模型研究中，tafasitamab已被证实通过结合CD19可诱导癌细胞直接凋亡。

该药由MorphoSys公司开发，于2019年10月启动向美国FDA滚动提交BLA。上月底，该公司宣布已完成BLA提交，申请批准tafasitamab联合来那度胺治疗复发或难治性DLBCL患者。在美国和欧盟，该药均被授予了治疗DLBCL的孤儿药资格，在美国还被授予了治疗DLBCL的快速通道资格和突破性药物资格。在III期临床研究中，该药联合来那度胺治疗的总缓解率达到了60%、完全缓解率达到了43%、中位无进展生存期为12.1个月。缓解具有持久性，中位缓解持续时间为21.7个月。中位随访19.6个月时，中位总生存期尚未达到（95%CI：18.3个月-NR），12个月生存率为73.3%。

如果获批，该药将对市面上2款治疗复发或难治性DLBCL的CAR-T细胞疗法带来严峻挑战，包括诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta。原因有三：其一是疗效方面，该药与Kymriah和Yescarta具有可比性；其二是用药方面，Kymriah和Yescarta均需针对每例患者单独制备，而tafasitamab是一种工业化生产的即用型单抗，随取随用；其三是治疗成本方面，Kymriah和Yescarta均定价数十万美元，而tafasitamab可以控制的非常低。因此，有分析师将tafasitamab喻为“CAR-T杀手”，如果上市，势必将对Kymriah和Yescarta带来巨大的冲击。