作者：刘向祎
单位：首都医科大学附属北京同仁医院检验科
 
编者按：甲状腺疾病常常被医生喻为千面疾病，其化验单结果常常令医生们困惑不解。本文围绕甲状腺疾病鉴别诊断，通过详实案例，和您探讨rT3在临床诊疗中的应用。
 
01 rT3的生理与病理
 
人体内 2-5%的rT3由甲状腺合成后分泌，外周血中的rT3（95-98%）是由T4在脱碘酶的作用下形成。rT3与T3在化学结构上属异构体，T3是参与机体代谢的重要激素，而rT3则几乎无生理活性。rT3大部分与甲状腺结合球蛋白（TBG）结合，它在体内半衰期为30-60分钟，正常情况下它在血循环中含量甚微，但在某些病理状况下，它的含量可显著变化，例如在原发性甲减和中枢性甲减时，rT3也同T3、T4一样表现为下降，但在有些非甲状腺疾病导致甲状腺功能被明显抑制时，T3、T4表现为下降而rT3却明显升高，从而为甲状腺疾病鉴别诊断，起到很好的补充作用。
 
人体内存在三种脱碘酶（D1、D2、D3），这三种酶主要功能是将T4向T3、T4向rT3、T3向T2的转换。他们有相对的组织特异性，并且在健康、甲状腺疾病、非甲状腺的急慢性疾病时都会出现活性的不同改变，进而调节这些甲状腺激素在外周血循环中的含量，很多情况下机体出现T4向rT3转换增强，这些因素包括紧张、节食、 炎症（细胞因子）、毒素、 感染 、创伤、肝肾功能异常和某些药物。见图1至图3[1][2][3]。
 
图1（自文献1）
人体内有三种脱碘酶（D1 D2 D3），
这三种脱碘酶分别参与的甲状腺激素代谢过程。
 
图2（来自网站https://www.ifm.org）
当机体发生生理病理变化时，体内甲状腺素代谢途径发生改变
 
图3（来自文献3）
机体不同状态下，脱碘酶活性的改变
 
02 非甲状腺病态综合征
 
非甲状腺病态综合征，英文多描述为 Nonthyroidal illness syndrome (NTIS) ，这种特征性的现象在1982年被Wartfosky和Bunnan医生首次描述为sick euthyroid syndrome（ESS）。由于该综合征以T3降低为起始，所以也有人称为低T3综合征。这种综合征发生于营养不良、饥饿、精神性厌食症、糖尿病、肝脏疾病、心衰、重症感染等全身疾病，而某些药物也可以引起本征例如胺碘酮、糖皮质激素、丙硫氧嘧啶、普萘洛尔及含碘造影剂等[1][4]。
 
2014年美国甲状腺协会发布的《甲减诊疗指南》认为NITS这种特征性表现的机理是当急性疾病状态时，很短时间内就会出现甲状腺素与细胞上的受体亲和力发生改变，从而出现T3下降，在应激状态下皮质醇、缺氧、细胞因子例如IL-6、 IL-4、 IL-10、TNF和游离脂肪酸等的多种作用下，外周组织如肝肾等器官I型脱碘酶活性抑制，而肝、骨骼肌等III型脱碘酶活性增强。I型脱碘酶抑制导致出现低T3血症；III型脱碘酶增强导致T4向rT3转换增加，出现rT3升高。另外II型脱碘酶在某些组织中活性是增加的，保证在这些组织中（主要是脑、垂体以及棕色脂肪组织）足够量的T4向T3转化，激发垂体下丘脑轴调节中枢的局部组织T3供应增加，进而抑制TSH、TRH，所以当疾病状态逐渐延长，就会出现垂体-甲状腺轴被抑制，导致TSH和T4的下降，而且这种变化的程度，尤其是rT3的升高程度与病人预后密切相关，见图4[2][3]，当疾病好转恢复后（一般为2周左右），甲状腺指标逐步恢复正常。
 
图4（来自文献1）
随着疾病程度加重，甲状腺实验室指标出现的变化
 
03 临床案例一则
 
患者女性，56岁，因发热、咳嗽、心悸、胸痛一周，伴呼吸困难一天入院。急性重病容，嗜睡，口周发绀，咽部充血。
 
【体检】T：38.7℃、血压150/100、心率102次/分，高血压、糖尿病病史6年半，双肺可闻及湿啰音，血糖：17.4mmol/L；HbA1c：9.5%。
 
【血气分析】PH：7.25，PaO2：56.30 mmHg，CT显示双肺感染。
 
 
入院后完善相关检查，甲状腺报告单如下：
 
图5 某病人检验报告单（2019年11月10日）
 
会诊分析：该病人无甲状腺疾病史、无甲状腺家族史，甲状腺大小正常，无肿大，质软，无明显可触及结节，无压痛，甲状腺超声报告无明显异常。结合病人的甲状腺报告单TSH、FT4虽然显示下降，却仅在参考范围下限10%以内，较为突出的为T3、FT3下降，而且rT3有非常明显的上升，甲状腺抗体均阴性。
 
这种表现与NITS的特征性表现非常接近，且病人目前处于急症状态，严重感染，心率加快，若按甲减给予甲状腺激素治疗很有可能引发病情加重。经上述考虑，拟诊NITS，先治疗原发疾病，十天后复查甲状腺。当病人进行了呼吸机辅助通气、莫西沙星抗感染、补液、胰岛素泵等治疗10天后感染控制，甲状腺报告单如下：
 
图6 某病人检验报告单（2019年11月21日）
 
我们可以看到甲状腺的实验室指标明显好转，TSH恢复正常，T3、FT3也较之前有上升，rT3仍升高，但较之前有明显下降，符合NITS的恢复期的表现，继续动态跟踪甲功，该病人出院后两周再次抽血则甲状腺实验室指标均恢复正常。
 
04 临床检测试剂盒检测性能
 
 
rT3在国外的实验室开展多为放免法和质谱法，例如美国梅奥医学中心为质谱法，放免法商品化试剂盒有ZenTech公司。国内放免方法学应用很少，质谱法又很难广泛普及，化学发光法可以作为一种方便、高效的检测手段为临床采用，见表1。
 
rT3项目有中国国家标准品（rT3国家标准品150552），迈瑞公司rT3化学发光试剂盒，有配套质控品校准品，可溯源至国家标准品，经过性能评估验证，与ID-LC-MS方法一致性良好，见图7。希望借助rT3这个指标，可以让纷繁复杂的临床甲状腺疾病鉴别诊断更清晰！
 
表1 两种不同方法学性能参数比较
 
图7 迈瑞rT3试剂与质谱法相关性
来自迈瑞公司研发实测数据
 
专家介绍
 
刘向祎 教授
 
刘向祎，医学博士，主任技师、教授，研究生导师。首都医科大学附属北京同仁医院检验科主任，美国安德森肿瘤中心访问学者。北京市卫生系统高层次骨干人才。研究方向是生物标志物的筛选及应用、实验室管理和方法标准化。发表中英文论文60余篇，主持参与多项国家省部级课题，有国家发明专利3项。参与国标和行标制定15项，主要社会兼职：TC212第一工作组中国区唯一临床专家，CNAS医学实验室主任评审员，中华医学会检验分会临床生化学组委员，中国医院协会临床检验委员会委员，北京中西医学会检验分会副主任委员，中国分析测试学会标记免疫分析委员会常委，国家卫计委人才交流中心专家、国家药监局审评中心专家等。
 
【参考文献】
[1] Maria H Warner and Geoffrey J Beckett,Mechanisms behind the non-thyroidal illness syndrome: an update, Journal of Endocrinology (2010) 205, 1–13
[2] Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism：Thyroid, Volume 24, Number 12, 2014
[3] Thehypothalamus-pituitary-thyroid axis in critical illness：Neth J Med. 2009 Nov;67(10):332-40
[4] Williams textbook forendocrinology (13th edition) ISBN: 978-0-323-29738-7
[5]成人甲状腺功能减退症诊治指南: 《中华内分泌代谢杂志》2017年2月第33卷第2期, 167-180