2020年5月26日讯 ——研究人员对冠状病毒如何附着、入侵和劫持人体细胞了解得越多，就越能有效地寻找对抗病毒的药物。两个月前，当研究人员开始绘制冠状病毒地图时，研究人员希望这是真的。这张地图显示了所有的冠状病毒蛋白质以及在人体中发现的所有可以与这些病毒蛋白质相互作用的蛋白质。
 
理论上，病毒和人类蛋白质之间的任何交叉点都是药物可以对抗冠状病毒的地方。但是，研究人员没有尝试开发新药来解决这些相互作用的问题，而是转向了2000多种独特的药物，这些药物已经被FDA批准用于人类。研究人员相信在这个长长的名单上的某个地方会有一些药物或化合物与冠状病毒一样的人类蛋白质相互作用。
 
加州大学旧金山分校定量生物科学研究所主任和教授Nevan Krogan领导的多学科研究团队QCRG确定了69种现有的可能治疗COVID-19的药物和化合物。一个月前，他们开始运送这些药物到巴黎的巴斯德研究所和纽约的西奈山，看看它们是否真的能对抗冠状病毒。
 
在过去的四周中，研究人员在实验室中测试了47种抗冠状病毒的药物和化合物，目前已经确定了一些强有力的治疗线索，并确定了这些药物如何影响SARS-CoV-2感染的两种独立机制。研究成果近日发表在Nature上。

测试过程
 
研究人员开发的地图和筛选的FDA药物目录显示，病毒、人类细胞和现有药物或化合物之间存在潜在的相互作用。但他们不知道他们鉴定出的药物是否会让一个人对病毒更有抵抗力，更容易受感染，或者有任何作用。
 
为了找到答案，有软件园需要三样东西：药物、活病毒和测试它们的细胞。在受感染的人体细胞中测试药物是最理想的。然而，科学家们还不知道哪些人类细胞最适合在实验室研究冠状病毒。相反，他们使用非洲绿猴细胞，这种细胞经常被用来代替人类细胞来测试抗病毒药物。它们很容易感染冠状病毒，对药物的反应与人类细胞非常接近。
 
在用活病毒感染这些猴子细胞后，他们在巴黎和纽约的合作伙伴将确定的药物添加到一半的细胞中，并保留另一半细胞作为对照。然后他们测量了样本中的病毒数量和存活细胞的数量。如果与对照组相比，带有药物的样本的病毒数量更少，活细胞更多，这就意味着药物会破坏病毒复制。研究小组还在观察这些药物对细胞的毒性。
 
在对使用47种预测药物的数百个实验结果进行分类后，他们的相互作用预测似乎是正确的。事实上，一些药物确实可以对抗冠状病毒，而另一些药物则使细胞更容易受到感染。
 
这是非常重要的，要记住，这些只是初步的发现，还没有在人身上进行测试。没有人应该出去买这些药。
 
但这个结果很有趣，原因有二。研究人员不仅发现了有望对抗冠状病毒的个别药物，或者可能使人们更容易感染这种病毒；研究人员知道，在细胞水平上，为什么会这样。
 
研究人员确定了影响病毒的两组药物，它们以两种不同的方式作用，其中一种从未被描述过。
 
扰乱翻译
 
病毒通过进入细胞、劫持细胞的某些机制并利用它制造更多的病毒副本来传播。然后这些新病毒继续感染其他细胞。这个过程的第一步是细胞从病毒RNA中制造新的病毒蛋白质。这叫做翻译。
 
当研究人员浏览地图时，他们注意到一些病毒蛋白与参与翻译的人类蛋白相互作用，一些药物与这些蛋白相互作用。在测试之后，他们发现了两种扰乱病毒翻译的化合物。
 
这两种化合物被称为ternatin-4和zotatifin。这两种药物目前都被用于治疗多发性骨髓瘤，并且似乎通过与细胞中需要转译的蛋白质结合并抑制蛋白质来对抗COVID-19。
 
Plitidepsin是一种类似于ternatin-4的分子，目前正在进行治疗COVID-19的临床试验。第二种药物zotatifin作用于另一种参与翻译的蛋白质。研究人员正在与生产该药物的公司的首席执行官合作，尽快将其投入临床试验。
 
Sigma受体
 
研究人员发现的第二组药物以一种完全不同的方式起作用。
 
细胞受体存在于所有细胞的内部和表面。它们的作用类似于专门的开关。当一个特定的分子结合到一个特定的受体，这告诉细胞做一个特定的任务。病毒通常利用受体来感染细胞。
 
研究人员最初的图谱确定了两个有望用于药物治疗的MV细胞受体，SigmaR1和SigmaR2。测试证实了他们的怀疑。
 
他们确定了与这些受体相互作用的七种药物或分子。两种用于治疗精神分裂症的抗精神病药物haloperidol和melperone)显示出对SARS-CoV-2的抗病毒活性。两种有效的抗组胺药，clemastine和cloperastine，以及化合物PB28和雌性激素孕酮，也显示出抗病毒活性。
 
记住，到目前为止，所有这些相互作用都只在培养皿中的猴子细胞中观察到。
 
目前研究人员还不清楚病毒蛋白是如何操纵SigmaR1和SigmaR2受体的。他们认为病毒利用这些受体来帮助复制，因此降低它们的活性可能会抑制复制和减少感染。
 
有趣的是，第七种化合物--一种在止咳药中常见的成分，右美沙芬--的作用正好相反：它的存在有助于病毒的传播。当研究人员的合作伙伴用这种化合物测试受感染的细胞时，病毒能够更容易地复制，更多的细胞死亡。
 
这可能是一个非常重要的发现，但是，研究人员强调，需要更多的测试来确定COVID-19患者是否需要避免含有这种成分的止咳糖浆。
 
所有这些发现虽然令人兴奋，但需要经过临床试验，FDA或其他任何人才能知道是否应该服用或停止服用这些药物以应对COVID-19。无论是民众、政策制定者还是媒体，都不应惊慌失措，仓促下结论。

另一件值得注意的有趣的事情是，羟氯喹(一种有争议的药物，在治疗COVID-19方面显示出好坏参半的结果)也可以与SigmaR1和SigmaR2受体结合。但是根据研究人员在这两个实验室的实验，他们认为羟基氯喹不能有效地与它们结合。
 
研究人员早就知道，羟基氯喹很容易与心脏中的受体结合，并会造成伤害。由于这些结合倾向的差异，他们不认为羟氯喹是一种可靠的治疗方法。正在进行的临床试验会很快澄清这些未知因素。
 
越早越好
 
研究人员的想法是，通过更好地了解冠状病毒与人体的相互作用，他们可以在现有的数千种药物和化合物中找到治疗方法。
 
他们的想法。不仅发现了多种可能对抗SARS-CoV-2的药物，还了解了它们的作用方式和原因。
 
但这并不是唯一令人兴奋的事情。这些与SARS-CoV-2用来感染和复制人类细胞的蛋白质以及被这些药物靶向的蛋白质也被相关的冠状病毒SARS-1和MERS劫持用于病毒复制。因此，如果这些药物中有任何一种有效，它们可能对COVID-22、COVID-24或未来可能出现的任何COVID都有效。
 
这些有希望的线索会有效果吗？
 
下一步是在人体试验中测试这些药物。研究人员已经开始了这一过程，通过这些试验，研究人员将检查在COVID-19背景下的重要因素，如剂量、毒性和潜在的有益或有害相互作用。
 
参考资料：
 
 
 
 
 
 
【6】Sheahan， T.P.， Sims， A.C.， Leist， S.R. et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir， ritonavir， and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun 11， 222 (2020). https：//doi.org/10.1038/s41467-019-13940-6
 
 
【8】Gordon， D.E.， Jang， G.M.， Bouhaddou， M. et al. A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing. Nature (2020). https：//doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9