间充质干细胞真地有望治疗COVID-19吗？科学家们争论不已
2020-05-28 15:05 文章来源：
2020年5月28日讯--近期在中国进行的一项初步研究中，7名COVID-19患者接受了静脉注射供体间充质干细胞（MSC）---被认为具有免疫调节能力的多能细胞，结果表明这种干预措施是安全的，而且这种方法可能会改善患者预后。虽然这7名患者都康复了，但科学家们对这一方法背后的逻辑以及其真正的效果如何，众说纷纭。
今年4月5日，美国食品药物管理局（FDA）批准了在拓展性同情使用下利用MSC治疗病情最严重的COVID-19患者。
荷兰莱顿大学发育生物学家、干细胞研究员Christine Mummery说，“[中国]那项研究的理论基础尚不清楚，而且就其效果而言，结果也不确定。人们应该抱着一定程度的健康怀疑态度来看待它。”Mummery没有利益冲突需要声明。
美国德克萨斯农工大学医学院再生医学研究员Ashok Shetty不同意这一观点。他在发送给《科学家》杂志的一封电子邮件中写道，中国那项研究的结果“表明，静脉注射MSC是治疗COVID-19肺炎患者---包括表现出重症肺炎的老年患者---一种安全有效的方法。然而，还需要在更大的患者队列中进行研究，以验证这些益处。”Shetty并没有参与这项研究，他说他“与提供MSC用于治疗的公司没有任何利益冲突”，但之前曾获得CellTex公司的项目资助---一家从事基于MSC治疗的公司---用于开展不相关的针对阿尔茨海默病的研究工作。
作为一种由新型SARS-CoV-2冠状病毒引起的疾病，COVID-19可能会有截然不同的临床表现：一些感染者没有症状，一些人出现类似流感的轻度疾病，少数患者会出现重症肺炎，还有一些患者会死亡。
细胞因子释放综合征
对于病情最严重的患者来说，似乎有一种经常被观察到的病理现象---免疫反应不受控制地上升，就像败血症中观察到的那样。这种病理现象称为细胞因子释放综合征，或者更通俗地说，就是细胞因子风暴。
细胞因子是由免疫细胞释放出的小蛋白，当面对外来入侵者时，它们会协调宿主免疫系统的攻击和破坏模式。但是，如果这些蛋白的水平疯狂飙升，那么免疫系统进入过度驱动状态，患者自身的组织和器官就会受到损害，这往往是致命性的。
中国那项初步研究的理论基础是MSC可能有助于对抗细胞因子风暴。MSC是一种多能细胞，存在于身体的各个部位，包括骨髓、胎盘和脐带等，据报道具有免疫调节能力。事实上，基于这种能力，从捐献者身上分离出来的MSC经过培养增殖后，作为实验性疗法被注入患者体内，用于治疗多种不同疾病。比如，目前正在进行临床试验，用于研究利用MSC治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）---肺部积液导致严重缺氧。ARDS是细胞因子风暴的一种常见表现，也是许多COVID-19患者的死亡原因。
Mummery说，但是有效调节免疫反应的证据“并不那么有力”，“许多临床试验的结果显示在临床结局方面并不显著。”她说，MSC的来源组织方面也有很大的变化，因此注射的细胞类型也有很大的差异。作用机制还不清楚。至于它们是否起作用，她说，“有相信的，也有不相信的。”
作为一名研究细胞因子风暴的专家，美国阿拉巴马大学伯明翰分校的Randy Cron指出，目前已经有其他治疗细胞因子风暴的药物在临床试验中，包括托珠单抗（tocilizumab），它最近在中国和美国被批准用于治疗严重的COVID-19病例。他说，鉴于MSC治疗是更为实验性的，因此对于COVID-19治疗，“我首先想到的并不是MSC”，但是“如果它起作用的话，那么它就会起作用”。Cron与某些制造治疗细胞因子风暴的药物的制药公司有联系。
在日本，MSC经被批准用于治疗另一种形式的细胞因子风暴，即移植物抗宿主病，在美国也在等待这种批准。也有一些临床试验开始测试利用MSC治疗COVID-19的好处。
美国罗格斯大学干细胞研究员、开发MSC治疗技术的CytoStormRx公司首席科学官Martin Grumet说，“有很多间接证据提示着[MSC]应当在这个领域发挥作用。”Grumet并没有参与中国那项研究，但他认为这些数据看起来很有希望。
利用MSC治疗COVID-19的临床结果
在发表在Aging and Disease期刊上的那项中国研究中，7名COVID-19患者---1名危重患者、4名重症患者和2名症状较轻的患者---接受MSC静脉注射，在所有病例中，这些患者在14天的观察期结束时都得到了康复，其中的一些患者出院。相比之下，在安慰剂对照组的3名患者中，有1名患者死亡，1名患者出现ARDS，1名患者病情稳定。
爱尔兰国立大学的Daniel O'Toole（未参与这项研究）指出，结果最差的两名患者（1人死亡和1人出现ARDS），都比治疗组中年龄最大的受试者大10岁左右。他说，“非常确定的是，[COVID-19患者的死亡率] 与年龄的关系可能比任何因素都大”，这表明这可能导致这些研究结果出现了偏差。O'Toole没有任何利益冲突需要声明。
除了这7名患者外，在2月底提交给预印本网站ChinaXiv的一篇论文中，一名65岁的女性COVID-19患者接受了MSC治疗。她的病情也得到了改善，但是，Cron说，“至少从许多实验室标志物来看，这名患者在接受MSC[治疗]之前，病情正在好转。”因此，他说，这一结果“没有说服力”。
作为发表在Aging and Disease期刊上的那篇论文的一名作者，美国北德克萨斯大学健康科学中心的Kunlin Jin说，“我们理解这只是少数病例。”但是，从结果来看，“我们可以看到，MSC是治疗COVID-19患者的一种非常有希望的方法”。
美国加州大学戴维斯分校干细胞生物学家Paul Knoepfler在发生给《科学家》杂志的一封电子邮件中写道，他“完全不相信”。这种疾病是如此的多变而且研究人数也是如此之少，“以至于他们无法从少数病人那里得到任何关于疗效的信息”。他补充说，他们甚至没有真正表明这种方法是安全的。鉴于MSC被认为可以抑制免疫力，“也存在MSC可能会削弱人体对新型冠状病毒的整体免疫反应的风险”。Knoepfler没有利益冲突需要声明。
Mummery说，“令人欣慰的是，[在]向这些患者注射MSC后，他们并没有突然全部死亡。”不过，她同意Knoepfler的观点，认为现在确定安全性还为时过早。虽然MSC一般被认为是安全的，而且患者的耐受性也很好，但“我们不知道在这个特殊的患者群体中，安全性记录如何。”
医生们可能很快就会获得更多关于安全性和疗效的数据。Lin告诉《科学家》杂志，他的团队如今获得了24名经过MSC治疗的患者的未发表数据，他声称，这些患者的病情都有所好转。而FDA最近批准了这种治疗方法（针对极端病例和临床试验），再加上全世界范围内招募COVID-19患者参加现有的利用MSC治疗ARDS的临床试验，这意味着临床数据可能会很快就会公布。O'Toole说，“不幸的是，我怀疑很快就会有大量患者出现，这是因为除了COVID-19 ARDS患者，重症监护室（ICU）很可能不会有其他的患者。”
参考资料：
1.Z. Leng et al. Transplantation of ACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. Aging and Disease, 2020, doi:10.14336/AD.2020.0228.
2.B. Liang et al. Clinical remission of a critically ill COVID-19 patient treated by human umbilical cord mesenchymal stem cells. ChinaXiv, 2020, doi:10.12074/202002.00084.
3.Are Mesenchymal Stem Cells a Promising Treatment for COVID-19?
https://www.the-scientist.com/news-opinion/are-mesenchymal-stem-cells-a-promising-treatment-for-covid-19--67402
今年4月5日，美国食品药物管理局（FDA）批准了在拓展性同情使用下利用MSC治疗病情最严重的COVID-19患者。
荷兰莱顿大学发育生物学家、干细胞研究员Christine Mummery说，“[中国]那项研究的理论基础尚不清楚，而且就其效果而言，结果也不确定。人们应该抱着一定程度的健康怀疑态度来看待它。”Mummery没有利益冲突需要声明。
美国德克萨斯农工大学医学院再生医学研究员Ashok Shetty不同意这一观点。他在发送给《科学家》杂志的一封电子邮件中写道，中国那项研究的结果“表明，静脉注射MSC是治疗COVID-19肺炎患者---包括表现出重症肺炎的老年患者---一种安全有效的方法。然而，还需要在更大的患者队列中进行研究，以验证这些益处。”Shetty并没有参与这项研究，他说他“与提供MSC用于治疗的公司没有任何利益冲突”，但之前曾获得CellTex公司的项目资助---一家从事基于MSC治疗的公司---用于开展不相关的针对阿尔茨海默病的研究工作。
作为一种由新型SARS-CoV-2冠状病毒引起的疾病，COVID-19可能会有截然不同的临床表现：一些感染者没有症状，一些人出现类似流感的轻度疾病，少数患者会出现重症肺炎，还有一些患者会死亡。
细胞因子释放综合征
对于病情最严重的患者来说，似乎有一种经常被观察到的病理现象---免疫反应不受控制地上升，就像败血症中观察到的那样。这种病理现象称为细胞因子释放综合征，或者更通俗地说，就是细胞因子风暴。
细胞因子是由免疫细胞释放出的小蛋白，当面对外来入侵者时，它们会协调宿主免疫系统的攻击和破坏模式。但是，如果这些蛋白的水平疯狂飙升，那么免疫系统进入过度驱动状态，患者自身的组织和器官就会受到损害，这往往是致命性的。
中国那项初步研究的理论基础是MSC可能有助于对抗细胞因子风暴。MSC是一种多能细胞，存在于身体的各个部位，包括骨髓、胎盘和脐带等，据报道具有免疫调节能力。事实上，基于这种能力，从捐献者身上分离出来的MSC经过培养增殖后，作为实验性疗法被注入患者体内，用于治疗多种不同疾病。比如，目前正在进行临床试验，用于研究利用MSC治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）---肺部积液导致严重缺氧。ARDS是细胞因子风暴的一种常见表现，也是许多COVID-19患者的死亡原因。
Mummery说，但是有效调节免疫反应的证据“并不那么有力”，“许多临床试验的结果显示在临床结局方面并不显著。”她说，MSC的来源组织方面也有很大的变化，因此注射的细胞类型也有很大的差异。作用机制还不清楚。至于它们是否起作用，她说，“有相信的，也有不相信的。”
作为一名研究细胞因子风暴的专家，美国阿拉巴马大学伯明翰分校的Randy Cron指出，目前已经有其他治疗细胞因子风暴的药物在临床试验中，包括托珠单抗（tocilizumab），它最近在中国和美国被批准用于治疗严重的COVID-19病例。他说，鉴于MSC治疗是更为实验性的，因此对于COVID-19治疗，“我首先想到的并不是MSC”，但是“如果它起作用的话，那么它就会起作用”。Cron与某些制造治疗细胞因子风暴的药物的制药公司有联系。
在日本，MSC经被批准用于治疗另一种形式的细胞因子风暴，即移植物抗宿主病，在美国也在等待这种批准。也有一些临床试验开始测试利用MSC治疗COVID-19的好处。
美国罗格斯大学干细胞研究员、开发MSC治疗技术的CytoStormRx公司首席科学官Martin Grumet说，“有很多间接证据提示着[MSC]应当在这个领域发挥作用。”Grumet并没有参与中国那项研究，但他认为这些数据看起来很有希望。
利用MSC治疗COVID-19的临床结果
在发表在Aging and Disease期刊上的那项中国研究中，7名COVID-19患者---1名危重患者、4名重症患者和2名症状较轻的患者---接受MSC静脉注射，在所有病例中，这些患者在14天的观察期结束时都得到了康复，其中的一些患者出院。相比之下，在安慰剂对照组的3名患者中，有1名患者死亡，1名患者出现ARDS，1名患者病情稳定。
爱尔兰国立大学的Daniel O'Toole（未参与这项研究）指出，结果最差的两名患者（1人死亡和1人出现ARDS），都比治疗组中年龄最大的受试者大10岁左右。他说，“非常确定的是，[COVID-19患者的死亡率] 与年龄的关系可能比任何因素都大”，这表明这可能导致这些研究结果出现了偏差。O'Toole没有任何利益冲突需要声明。
除了这7名患者外，在2月底提交给预印本网站ChinaXiv的一篇论文中，一名65岁的女性COVID-19患者接受了MSC治疗。她的病情也得到了改善，但是，Cron说，“至少从许多实验室标志物来看，这名患者在接受MSC[治疗]之前，病情正在好转。”因此，他说，这一结果“没有说服力”。
作为发表在Aging and Disease期刊上的那篇论文的一名作者，美国北德克萨斯大学健康科学中心的Kunlin Jin说，“我们理解这只是少数病例。”但是，从结果来看，“我们可以看到，MSC是治疗COVID-19患者的一种非常有希望的方法”。
美国加州大学戴维斯分校干细胞生物学家Paul Knoepfler在发生给《科学家》杂志的一封电子邮件中写道，他“完全不相信”。这种疾病是如此的多变而且研究人数也是如此之少，“以至于他们无法从少数病人那里得到任何关于疗效的信息”。他补充说，他们甚至没有真正表明这种方法是安全的。鉴于MSC被认为可以抑制免疫力，“也存在MSC可能会削弱人体对新型冠状病毒的整体免疫反应的风险”。Knoepfler没有利益冲突需要声明。
Mummery说，“令人欣慰的是，[在]向这些患者注射MSC后，他们并没有突然全部死亡。”不过，她同意Knoepfler的观点，认为现在确定安全性还为时过早。虽然MSC一般被认为是安全的，而且患者的耐受性也很好，但“我们不知道在这个特殊的患者群体中，安全性记录如何。”
医生们可能很快就会获得更多关于安全性和疗效的数据。Lin告诉《科学家》杂志，他的团队如今获得了24名经过MSC治疗的患者的未发表数据，他声称，这些患者的病情都有所好转。而FDA最近批准了这种治疗方法（针对极端病例和临床试验），再加上全世界范围内招募COVID-19患者参加现有的利用MSC治疗ARDS的临床试验，这意味着临床数据可能会很快就会公布。O'Toole说，“不幸的是，我怀疑很快就会有大量患者出现，这是因为除了COVID-19 ARDS患者，重症监护室（ICU）很可能不会有其他的患者。”
参考资料：
1.Z. Leng et al. Transplantation of ACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. Aging and Disease, 2020, doi:10.14336/AD.2020.0228.
2.B. Liang et al. Clinical remission of a critically ill COVID-19 patient treated by human umbilical cord mesenchymal stem cells. ChinaXiv, 2020, doi:10.12074/202002.00084.
3.Are Mesenchymal Stem Cells a Promising Treatment for COVID-19?
https://www.the-scientist.com/news-opinion/are-mesenchymal-stem-cells-a-promising-treatment-for-covid-19--67402