2020年06月04日讯 /生物谷BIOON/ --日本药企盐野义（Shionogi）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理新型抗菌药Fetroja（cefiderocol，头孢地尔）的补充新药申请（sNDA）并授予了优先审查，并已指定处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2020年9月27日。该sNDA寻求批准Fetroja一个新的适应症，用于治疗医院获得性细菌性肺炎（HABP）和呼吸机相关细菌性肺炎（VABP）成人患者。HABP和VABP有时也被称为医院内肺炎（NP）。
 
Fetroja是第一个获得监管批准的具有铁载体功能的抗生素，能够克服革兰氏阴性菌针对抗生素的多种耐药机制。在美国，Fetroja于2019年11月获得批准，用于治疗选择有限或没有治疗选择的18岁及以上成人患者，治疗由下列易感革兰氏阴性微生物引起的复杂性尿路感染（cUTI，包括肾盂肾炎）：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌复合菌。在欧盟，Fetcroja（cefiderocol）于今年4月获得批准，用于治疗方案有限的成人患者（18岁及以上）治疗由需氧革兰氏阴性菌导致的感染。
 
cefiderocol是全球第一个利用细菌自身的铁吸收系统进入细菌细胞的铁载体头孢菌素，其方式类似于“特洛伊木马（Trojan horse）”。cefiderocol针对广谱需氧革兰氏阴性病原体具有广泛的体外抗菌活性。
 
来自cefiderocol多国监测研究的数据显示，cefiderocol在体外对广谱需氧革兰氏阴性病原体（包括世界卫生组织列出的全部三种关键优先病原体：碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、难治性耐碳青霉烯肠杆菌）以及嗜麦芽窄食单胞菌具有广泛的强效抑制作用。此外，cefiderocol还对可产生多种耐药酶（如超广谱β-内酰胺酶[ESBL]，AmpCβ内酰胺酶[AmpC]，丝氨酸碳青霉烯酶和金属碳青霉烯酶）的某些细菌具有强劲的体外抗菌活性。
 
此次sNDA基于III期APEKS-NP研究的结果。这是一项国际多中心、双盲、随机、非劣效研究，旨在评估cefiderocol治疗由革兰氏阳性病原体引起的包括医院获得性细菌性肺炎（HABP）、呼吸机相关细菌性肺炎（VABP）、医疗保健相关细菌性肺炎（HCABP）在内的医院内肺炎（NP）的疗效和安全性。研究中，患者以1:1的比例随机分配，接受cefiderocol（每8小时一次，每次3小时内静脉输注2g）或大剂量美罗培南（meropenem）（每8小时一次，每次3小时内静脉输注2g），住院治疗7-14天。此外，2个治疗组额外给予利奈唑胺（linezolid）治疗至少5天，以提供对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和革兰氏阴性菌的覆盖。在治疗结束后28天对安全性进行调查，除非出现持续的严重不良事件。
 
结果显示，该研究达到了非劣效性主要终点：在改良意向性治疗（mITT）群体中，开始研究药物治疗后第14天，cefiderocol治疗组与大剂量美罗培兰治疗组在全因死亡率（ACM）方面具有非劣效性（ACM：12.4%[18/145] vs 11.6%[17/146]；差异:0.8，95%CI:6.6,8.2）。此外，cefiderocol与大剂量美罗培兰相比也达到了多个关键次要终点，包括治愈访视（test-of-cure，TOC，定义为完成治疗7天后）时的临床结果（64.8% vs 66.7%；差异:-2.0，95%CI:-12.5,8.5）和微生物根除率（47.6% vs 48%；差异:-1.4,95%CI:-13.5,10.7）、第28天全因死亡率（21.0% vs 20.5%；差异:0.5，95%CI:-8.7,9.8）。
 
此外，研究结果还显示，cefiderocol治疗组与大剂量美罗培兰治疗组在改良意向性治疗（mITT）群体中对主要目标病原体的临床治愈率相似：肺炎克雷伯菌（64.6%[31/48] vs 65.9%[29/44]；差异:-1.3,95%CI:-20.8,18.1）、大肠埃希氏菌（63.2%[12/19] vs 59.1%[13/22]；差异:4.1,95%CI:-25.8,33.9）、铜绿假单胞菌（66.7%[16/24] vs 70.8%[17/24]；差异:4.2，95%CI:-30.4,22.0）、鲍曼不动杆菌（52.2%[12/23] vs 58.3%[14/24]；差异:-6.2,95%CI:-34.5,22.2）。
 
研究中，没有观察到以外的安全信号，cefiderocol治疗组与大剂量美罗培兰治疗组之间治疗出现的不良事件（TEAE）发生率相似：TEAE（87.8% vs 86.0%）、治疗出现的严重不良事件（SAE：36.5% vs 30.0%）、药物相关SAE（2.0% vs 3.3%）、因TEAE导致的停药（8.1% vs 9.3%）、导致死亡的TEAE（26.4% vs 23.3%）。
 
Fetroja的活性药物成分为cefiderocol，这是一种新型的铁载体头孢菌素，具有独特的穿透革兰氏阴性菌（包括多药耐药菌）细胞膜的作用机制，具有克服碳青霉烯类抗药性三种主要机制（孔蛋白通道改变、β-内酰胺酶失活、外排泵过量产生）的独特能力。cefiderocol与三价铁结合，并通过细菌铁转运蛋白，通过细胞膜外膜被主动运输至细菌细胞内。这种特洛伊木马策略允许cefiderocol在细菌细胞周质中达到更高的浓度，在周质空间中与青霉素结合蛋白结合并抑制细菌细胞壁的合成。
 
体外研究显示，cefiderocol对世界卫生组织（WHO）确定的具有最高优先权的所有革兰氏阴性菌具有强劲活性，包括关键的耐碳青霉烯革兰氏阴性非发酵鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、难治性耐碳青霉烯肠杆菌科。cefiderocol开发用于死亡率很高且存在严重未满足医疗需求的疾病领域。
 
抗生素耐药性（AMR）是一个急需解决的健康负担。仅在美国和欧洲，每年就有5.6万人死于抗生素耐药感染。如果不采取任何措施，每年将有1千万人死于抗生素耐药感染，到2050年，全球经济负担将100万亿美元。
 
基于穿透革兰氏阴性菌细胞壁的独特方式，以及克服细菌对抗生素多种耐药机制的能力，Fetroja上市后，将帮助填补一个非常重要的未满足医疗需求。（生物谷Bioon.com）
 
原文出处：FDA Accepts Shionogi’s Supplemental New Drug application with Priority Review for FETROJA? (cefiderocol) for the Treatment of Hospital-Acquired Bacterial Pneumonia and Ventilator-Associated Bacterial Pneumonia