口服抗逆转录病毒药物是目前普遍应用的HIV治疗方式。然而，许多长期服药的患者由于多重耐药性的产生，面临治疗的重重困境。除此之外，若患者没有长期坚持每日口服治疗，会造成患者耐药性，病毒传播导致新感染等一系列负面效应。最近，美国吉利德科学公司(Gilead Sciences)尝试研发出一种新型长效抗逆转录病毒的小分子制剂，为严重的HIV患者提供急需的治疗选择，并且可以很好地改善用药依从性，一次注射，疗效可能维持长达24周。

        2020年7月1日，吉利德科学公司Stephen R. Yant率领的研发团队在Nature在线发表题为Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule的研究论文，公布了具有破坏HIV衣壳蛋白的小分子药物GS-6207的临床前及初步临床试验结果，并且由于其抗病毒效果显著，体内清除率低以及皮下注射部位释放动力学缓慢，可以作为理想的长期治疗选择。

        这种小分子物质显露出了抗艾滋病毒的能力和缓慢、持续释放的特征，可在人体内保持24周的活性。这一特征表明其可以成为抗艾滋病毒的长效药物，并大幅降低患者的给药频率。一旦药物上市，可能极大提高用药依从性。

        该药物与传统的逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂等不同，GS-6207主要通过靶向衣壳蛋白发挥作用，属于全新靶点和机制的药物。

        由于HIV衣壳蛋白p24(CA)对病毒的复制起着关键作用而常常被认为是治疗的关键靶点之一。CA首先在Gag和Gag-Pol多聚蛋白体(HIV-1重要的结构蛋白)中表达，为病毒体组装所需的蛋白相互作用提供重要的结构基础。因此，衣壳蛋白的正常合成及其完整度，是病毒能够进行后续侵染等一系列活动的基础。一旦病毒侵染一个新的细胞后，完整的衣壳蛋白开始发挥作用，使病毒与受体的效应分子作用，开启逆转录与前病毒体DNA整合的过程。

        通过与艾滋病毒的衣壳蛋白相结合，GS-6207可以干扰衣壳蛋白介导的蛋白间相互作用，从而干扰病毒的复制。此外，GS-6207还被设计具有可以高效发挥药效、在人体内清除速率较慢、在皮下注射部位释放缓慢等特点。

        在试验中，GS-6207表现出了针对HIV-1所有亚型的抗病毒活性，并能够和已有的抗逆转录病毒药物协同作用，同时并没有显露出交叉抗药性。在后续的一期临床试验中，针对32名受感HIV-1但尚未治疗的参与者，单次皮下注射GS-6207可以在9天后显著降低血浆中的病毒载量(但并未清除)。这表明GS-6207具有抗艾滋病毒的效用，并成为现有治疗方案理想补充的能力。

        此外，GS-6207还在试验中显示出了可以在人体内长效存在的能力。在一项针对40名健康参与者的随机、双盲、安慰剂对照试验中，GS-6207显示出了缓慢、持续释放的特征，并可以在人体内保持24周的活性。这一特征表明GS-6207可以成为一款长效药物，并大幅降低患者的给药频率。

        研究采用一项随机剂量的临床研究，采用双盲法和安慰剂对照法，向40位健康受试者给予30-450mg 剂量的GS-6207(32人受试，8人安慰剂)(图2a)。GS-6207除了造成注射部位轻微瘙痒外没有明显副作用。GS-6207的药代动力学曲线显示其缓慢、持续的药物释放作用，中位表观终端的半衰期(t1/2)为38天。随后，将20-450mg的单一剂量注射GS-6207于HIV-1感染未治疗过的患者体内(32人受试，8人安慰剂)。药物的浓度时间曲线与图3a趋势基本一致(图2b)。到第九天，单次皮下注射20、50、150或450mgGS-6207可使血浆HIV-1 RNA转化的最大减少量(取log10)分别降低1.35、1.79、1.76、2.20(图2c)。

        目前艾滋病毒的治疗主要采用多种抗逆转录病毒组合的“鸡尾酒疗法”，并大都需要坚持每日给药。这种治疗方法通常需要坚持每日给药，一旦中断，病毒便有“卷土重来”的可能。对于长期服药的患者来说，还具有产生抗药性从而削弱治疗效果的风险。GS-6207所具备的特征，使其有望成为能够治疗艾滋病毒的长效药物，提高治疗效率，并弥补现有治疗方案的这些不足。

        研究人员表示，GS-6207也可以成为预防风险群体感染艾滋病毒的候选药物。不过，这一点仍需在未来研究中开展进一步试验来验证。

        原始出处：

        Yant SR, Mulato A, Hansen D, Tse WC, Niedziela-Majka A, Zhang JR, Stepan GJ, Jin D, Wong MH, Perreira JM, Singer E, Papalia GA, Hu EY, Zheng J, Lu B, Schroeder SD, Chou K, Ahmadyar S, Liclican A, Yu H, Novikov N, Paoli E, Gonik D, Ram RR, Hung M, McDougall WM, Brass AL, Sundquist WI, Cihlar T, Link JO.A highly potentlong-actingsmall-moleculeHIV-1capsidinhibitor with efficacy in a humanized mouse model.Nat Med. 2019 Sep;25(9):1377-1384. doi: 10.1038/s41591-019-0560-x. Epub 2019 Sep 9.