谁打开了检验“潘多拉之盒”

1.1 心衰是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，死亡率和再住院率居高不下。据报道，我国有450万心衰患者群体[1]，而随着人口老龄化加剧，我国心衰患病率呈持续升高趋势。在70岁以上人群中，每10个人即有1人患有心衰。心衰被称为心血管领域的最后战场，症状性心衰的预后较差，中位生存期存活3至5年，和众多癌症类似。

 

1.2 2014年9月PARADIGM-HF研究发表在新英格兰杂志上，该研究以共纳入8442例NYHA II-IV级，LVEF≤40%的HFrEF患者，以心血管死亡或因心衰住院作为主要研究终点。研究结果显示与传统药物依那普利相比，ARNI（血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂）降低主要研究终点风险20%。这对于多年来缺乏有效治疗手段的心衰领域，犹如雪中送炭。

 

1.3 得益于如此亮眼的结果，首个ARNI药物LCZ696即沙库巴曲缬沙坦片（诺欣妥®）于2015年顺利获得了FDA的批准，而后于2017年也获得了NMPA批准进入中国。

 

ARNI的诞生深刻地影响了临床治疗手段。以往慢性心衰的药物治疗包括“金三角”：ACEI+β受体阻断剂+ARB。而2018年中国心力衰竭诊疗指南指出：对于NYHA心功能Ⅱ一Ⅲ级、有症状的HFrEF患者，若能够耐受ACEI/ARB，推荐以ARNI替代ACEI/ARB，以进一步减少心衰的发病率及死亡率(I，B)[2]。这极大地加快了ARNI在临床中的应用。在指南的推动下，ARNI“飞入寻常百姓家”，被越来越多的临床医生用于治疗慢性心衰患者。

 

ARNI，打开检验“潘多拉之盒”

 

ARNI的诞生不但影响了临床治疗手段，还“跨界”影响了用于心衰管理的生物标志物检测，即常用的BNP和NT-proBNP，从此打开了NPs检测的“潘多拉之盒”。

 

BNP和NT-proBNP是反映心脏功能的标志物，一般情况下变化趋势是一致的，浓度上升往往提示心功能异常。然而，包括PARADIGM-HF研究在内的多个研究证实，在ARNI治疗过程中，BNP和NT-proBNP浓度出现了不同的变化趋势，NT-proBNP浓度在治疗初期迅速下降，而BNP浓度先轻微上升而后下降[3]。这种不同的变化趋势对临床解读检测结果造成了许多困惑。

 

 

对于为何会出现两种完全不同的趋势，学术界有不同的解释。

 

一种常见的解释是，BNP在体内的代谢途径之一是依靠脑啡肽酶作用，而ARNI含有一种成分——脑啡肽酶抑制剂，它可以抑制BNP在体内的代谢，使得BNP大量保留在体内，造成浓度升高。而NT-proBNP不受脑啡肽酶抑制剂影响，治疗有效浓度即下降[4]。

 

 

还有另一种解释是，ARNI提高了体内proBNP的糖基化程度，而当人体内糖基化程度变高时，NT-proBNP因为检测位点被修饰导致检测到的浓度会偏低，因此NT-proBNP浓度才会快速降低；而糖基化对于BNP检测影响较小，所以在脑啡肽酶抑制剂和糖基化双重作用下，BNP浓度在ARNI治疗早期呈现轻度上升趋势[5]。

 

关于引起ARNI治疗过程中BNP和NT-proBNP不同变化趋势的机制，随着研究的深入争论依然会继续。而对于临床和实验室更现实的问题是：在ARNI治疗时代，如何合理地使用、解读BNP和NT-proBNP结果。

 

常见疑问包括

1.ARNI治疗中，如果只检测BNP是否会造成困扰？

2.ARNI治疗过程中，BNP和NT-proBNP是否有必要同时检测？

3.在ARNI治疗时代，如何更好地应用BNP和NT-proBNP检测？

 

ARNI治疗中，如果只检测BNP是否会造成困扰[6]？

 

James Januzzi-马萨诸塞州总医院心脏科医师；哈佛医学院哈特家族医学教授

会的，临床会认为高的BNP意味着心功能异常程度变高，可能会造成不必要的过度治疗。

 

Jordi Ordonez-Llanos-西班牙巴塞罗那圣帕医院高级顾问；巴塞罗那Autonoma大学临床生物化学教授

 

理解了BNP和NT-proBNP在治疗过程中不同的变化趋势可以避免造成困扰。然而，因为不同BNP品牌检测的位点不同，受ARNI影响程度也不同，如果用不同品牌BNP进行监测可能会存在一些问题。

 

Allan Jaffe-梅奥诊所医学及心脏病学教授；实验医学及病理学教授；梅奥诊所检验医学和病理学系CCLS部门主席

 

我能想到的造成困惑的情况是临床医生在治疗早期依靠BNP来监测疗效，但是大多数人不会这样做，因为临床症状已经很清晰。除此之外，只要在治疗初期建立BNP新基线值，就不会造成困惑。心衰加重或代偿功能变化往往会有较大的信号，ARNI治疗引起的轻微变化不足以影响临床的判断。

 

Torbjørn Omland-《循环》杂志副主编；挪威奥斯陆阿克苏大学医院内科心胸研究组组长

 

PARADIGM-HF研究结果表明，ARNI治疗早期BNP轻度升高，NT-proBNP显著下降，如果缺乏这个认知，临床实践中可能引起困惑。假如BNP的升高被解读为心衰失代偿，此时进行抗心衰的药物治疗就不是很合适甚至是有害的。当ARNI达到目标剂量，此时BNP浓度稳定，这时候如果能检测BNP作为新基线，后面的监测跟新基线进行比较，更能反映病情的变化。

 

Lori B. Daniels-加利福尼亚大学心血管重症监护室主任

 

会的，临床会认为高的BNP意味着心功能异常程度变高，可能会造成不必要的过度治疗。

 

ARNI治疗过程中，BNP和NT-proBNP是否有必要同时检测[6]？

 

James Januzzi：因为两者在ARNI治疗中不同的变化趋势，有人提出利用BNP（高）/NT-proBNP（低）的比值来评估ARNI的药物有效性，然而目前还没有数据支持这种做法。

 

Jordi Ordonez-Llanos：NT-proBNP/BNP的比值作为评估ARNI治疗的患者的预后指标，已经在PARADIGM-HF研究中被探讨过。低比值和良好预后有关，相反也一样，高比值和不良预后有关。令人惊讶的是，这个比值和依那普利组的预后无任何相关性。

 

Torbjørn Omland：在ARNI治疗早期，BNP和NT-proBNP检测都是有临床意义的，BNP因为降解减少而升高，NT-proBNP因为分泌减少而降低。因此，两者的比值理论上能够提示药物的作用。然而，这方面的临床实践还不是很清晰。

 

Torbjørn Omland：在ARNI早期治疗中，同时检测两者是有意义的，NT-proBNP帮助评估治疗效果，BNP可能帮助监测患者的依从性。经过4-8周治疗，当浓度均降低，我不认为需要再同时监测两个指标了。

 

在ARNI治疗时代，如何更好地应用BNP和NT-proBNP检测[7]？

 

美国伊诺瓦心脏和血管研究所Marco Sbolli 和 Christopher deFilippi认为：

 

对于没有使用ARNI的患者，使用BNP和NT-proBNP检测进行疾病诊断和预后判断准确性是一致的。

 

对于使用ARNI的患者，已经明确被诊断为心衰了。此时在评估心衰的进展中，可能使用NT-proBNP会更容易一些。当然如果治疗早期能建立BNP的“新基线”值，也会有助于进展性心衰的判断。另外，因为不同BNP受到ARNI治疗影响的程度不同，很重要的一点是，需要采用同样品牌的测试才可比较不同时期的BNP水平。而在治疗早期，如果能同时检测BNP和NT-proBNP，对于全面评估患者的信息有所帮助。

 

虽然ARNI的使用引发了学术界对于BNP和NT-proBNP检测的争论，但是需要意识到BNP是很轻微的脑啡肽酶作用底物，相比ACEI或ARB，ARNI之所以能够降低再住院率和死亡率，很可能是因为提高了ANP的浓度或者其他可能促进血管舒张和利尿、与NP系统无关的分子的浓度。

 

CONCLUSION

 

以往临床上通常认为BNP和NT-proBNP的临床意义一致，通过ARNI的问题，我们发现两者提供的临床信息是十分不同的。同时，ARNI引发的问题也提醒我们，之前关于BNP和NT-proBNP的认知可能只是冰山一角，随着研究的深入和新技术的诞生，更多事实将浮出水面，围绕两者临床应用定位的讨论也会继续。西门子医学诊断同时提供BNP和NT-proBNP检测，满足临床的不同需求。

 

【参考文献】

[1]《中国心血管病报告 2018》概要, 中国循环杂志 2019 年 3 月 第 34 卷 第 3 期（总第 249 期）

[2]中国心力衰竭诊断和治疗指南2018，中华心血管病杂志2018年10月第46卷第10期

[3]Myhre, Peder Langeland et al. “B-Type Natriuretic Peptide During Treatment With Sacubitril/Valsartan: The PARADIGM-HF Trial.” Journal of the American College of Cardiology vol. 73,11 (2019): 1264-1272. 

[4]Semenov AG, Feygina EE. Standardization of BNP and NT-proBNP Immunoassays in Light of the Diverse and Complex Nature of Circulating BNP-Related Peptides. Adv Clin Chem. 2018;85:1-30.

[5]Nougué, Hélène et al. “Effects of sacubitril/valsartan on neprilysin targets and the metabolism of natriuretic peptides in chronic heart failure: a mechanistic clinical study.” European journal of heart failure vol. 21,5 (2019): 598-605. 

[6]Apple, Fred S et al. “Role of BNP vs NT-proBNP Testing in the Age of New Drug Therapies: Sacubitril-Valsartan.” Clinical chemistry vol. 65,9 (2019): 1076-1083. 

[7]Sbolli, Marco, and Christopher deFilippi. “BNP and NT-proBNP Interpretation in the Neprilysin Inhibitor Era.” Current cardiology reports vol. 22,11 150. 19 Sep. 2020.