由ChiCAST学会主办的“协和-杰毅杯mNGS全国病例大赛”自今年2月正式启动以来，全国多地医生专家们纷纷踊跃投稿参与。本期我们为大家分享的优秀病例是来自江苏省人民医院血液科张晓艳老师的投稿作品《mNGS为化疗后昏迷、休克淋巴瘤患者的救治带来一线转机》，若各位读者喜欢这个病例，欢迎您通过文末【阅读原文】到大赛官网进行投票。
 
供稿：张晓艳（江苏省人民医院  血液科）
 
01、病例描述
 
【主诉】
男性患者，29 岁，因「全身多发疼痛 5 月余」于 2020-1-21 入院。
 
【现病史】
患者 5 月余前无明显诱因下出现腰痛，后扩展至双侧锁骨、左侧肩胛、双下肢，疼痛程度较剧烈，服用「西乐葆」缓解疼痛，全身浅表未及肿大淋巴结，无发热，有夜间盗汗。
 
2020-08-26 至外院完善 PET-CT 提示：
1. 双肾软组织影，大小分别为 2.4*3.8 cm(右) 和 1.3*1.0 cm(左)，SUVmax 分别为 10.4 和 6.3，MT 可能；骨多发异常密度影，FDG 代谢异常增高，MT 或 M 可能，SUYmax = 13.9；
2. 右上颌窦粘膜增厚，内侧窦壁骨质破坏，FDG 代谢增高，SUVnax = 9.4；
3. 脾肿大。
 
外院予 L4 骨水泥注入及腰大肌占位穿刺活检，术后病理提示：B 淋巴细胞性淋巴瘤/白血病，免疫组化结果：CD20(+)，CD19(+)，PAX5(+)，TdT(+)，CD99(+)，CD3(-)，CD2(-)，CD5(-)，CD7(-)，CD4(-)，MPO(+)，Desmin(-)，Mtyogenin(-)，NKx2.2(-)，Ki-67(+，80-90%)。
 
入住血液科后于 2020-10-16 完善骨髓 MICM 检查。后骨髓细胞检查提示淋巴瘤骨髓浸润；流式细胞术免疫标记：原始淋巴细胞胞的 3.5%，LATP：CD34+CD19+CD10+CD20(部分+)+HLADR+CD58+CD66C+CD38+；骨髓活检未见异型淋巴细胞；染色体：46，XY，t(2，5)(q25;p25)[1]/ 46，XY[9]。
 
诊断为 B 淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤（IV 期 A 组 aaIPI3 分 高危 ECOG2 分），于 2020-10-22 行 Hyper-CVAD/A 方案化疗，过程顺利。
 
2020-11-29 起行 hyperCVAD-B 方案化疗，2020-11-27 予腰穿+鞘注治疗，具体为：MTX10 mg+地塞米松 5 mg+Ara-c50 mg+NS2 ml，过程顺利。
 
2020-12-30 完善骨髓穿刺、流式、染色体及分子等检查，骨髓常规未见到淋巴瘤骨髓浸洞。流式：未见 NRD，原克隆 LATP：CD34+CD19+CD10++CD20(部分+)HLADR+CD58+CD66C+CD38+。并予腰椎穿刺+鞘内注射 NTX10 mg+地塞米松 5 mg+Ara-C50 mg+NS2 mL 预防中枢侵犯。
 
2021-1-1 行化疗，具体为 Hyper-CVAD-A 联合培门冬酶方案。
 
【既往史】
2020 年 6 月痔疮手术史，头孢过敏史，否认「高血压、糖尿病、冠心病」，病史，否认「肝炎、结核」等传染病史，否认其他食物药物过敏史，否认其他手术、外伤、输血史，预防接种随当地。
 
【入院诊断】
1.B 淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤（IV 期 A 组 aaIPI3 分 高危 ECOG2 分）
 
02、常规检测结果、常规病原学检测结果等
 
2021-01-22 血常规：白细胞 1.66*10^9/L 偏低，血红蛋白 84.00 g/L 偏低，血小板 67*10^9/L 偏低。肝肾电解质：总蛋白 42.40 g/L 偏低，白蛋白 25.60 g/L 偏低，球蛋白 16.80 g/L 偏低，碱性磷酸酶 185.2U/L 偏高，前白蛋白 139.1 mg/L 偏低，尿酸 163.3umol/L 偏低，总钙 1.95 mmol/L 偏低，磷 1.72 mmol/L 偏高，乳酸脱氢酶 102U/L。免疫五项：补体 C30.57 g/L 偏低，铁蛋白测定组套（稀释法）1141.00ng/mL 偏高。
 
2021-01-23 免疫五项：乙肝表面抗体 90.29mIU/mL 偏高，乙肝核心抗体 0.036COI。血凝：凝血酶原时间 12.50 秒偏高，部分凝血酶原时间 44.60 秒偏高，凝血酶时间 19.30 秒偏高，纤维蛋白原 1.54 g/L 偏低，血浆抗凝血酶Ⅲ抗性（AT-ⅢA）（仪器法）48% 偏低。
 
2021-01-26 脑脊液常规及脑脊液生化正常。
 
2021-01-29 痰涂片：真菌涂片检查未见真菌，一般细菌涂片检查见革兰氏阳性球菌 3+。
 
2021-02-02 血常规：白细胞 0.14*10^9/L 偏低，中性粒细胞百分比 0.0% 偏低，中性粒细胞计数 0.0*10^9/L 偏低，血红蛋白 64.00 g/L 偏低，红细胞压积 18.7% 偏低，血小板 40*10^9/L 偏低。血凝：凝血酶原时间 13.60 秒偏高，部分凝血酶原时间 64.70 秒偏高，凝血酶时间 17.60 秒偏高，纤维蛋白原 1.97 g/L 偏低，血浆抗凝血酶Ⅲ活性（AT-ⅢA）（仪器法）26% 偏低。留取血培养及痰培养等病原学检查。
 
2021-02-04 一般细菌涂片检查（痰）：一般细菌涂片见革兰氏阳性球菌+。
 
2021-02-05 检验科危急值报告：血液培养鉴定+药敏组套（需氧）：肺炎克雷伯菌肺炎亚种。血液培养鉴定+药敏组套（厌氧）：肺炎克雷伯菌肺炎亚种。
 
2021-02-07 患者凌晨出现四肢抽搐，意识不清，双侧瞳孔散大，直径约 5 mm，直接、间接对光反射消失，测血压 108/68 mmHg，心率 98 次/分，脉氧 98%，血糖 5 mmol/L。床边心电图提示室性心动过速。动脉血气分析示：pH：7.09，PO2:152 mmHg，PCO2：19 mmHg，BE：-22.2 mmol/L，血钾：3.3 mmol/L，乳酸 15 mmol/L。
 
2021-02-07 肺部 CT 示两下肺感染；两侧胸腔少量积液。心影稍大；心包少量积液。脂肪肝。头颅 CT 未见明显异常。副鼻窦炎症。
 
2021-02-08 脑脊液常规检查（CSF）：白细胞未见，颜色无色，单个核细胞未见，分叶细胞未见，潘氏试验阴性。脑脊液生化组合组套：氯 131.2mmol/L 偏高，脑脊液蛋白测定 450.0 mg/L 偏高。骨髓活检：骨髓增生极度减低（5%），淋巴细胞散在分布，形态大致正常。粒系、红系、巨核系细胞未见。阅片未见非造血细胞岛。组化：CD3：散在+，CD5：散在+，CD10：-，CD20：少量+，PAX5：少量+。
 
2021-02-09 脑脊液特殊细菌涂片检查（新型隐球菌）：隐球菌涂片未见隐球菌。
 
2021-02-10 患者自诉左侧胸壁疼痛难忍，予请呼吸科会诊，会诊建议：考虑胸膜炎，建议抗感染，使用激素，维持生命支持，以及对症处理。听诊两肺呼吸音粗，左下肺少许啰音。床边（胸腔积液）彩色多普勒超声常规检查组套心包积液（少量），双侧胸腔未见明显积液。
 
2021-02-18 患者今日完善头颅 MRI 平扫+增强，未见明显肿瘤浸润。
 
03、mNGS检测
 
2021-02-08 外送脑脊液及血二代测序。
 
2021-02-09 脑脊液 Q-mNGS™-DNA+RNA 检出乙型流感病毒：
 
2021-02-10 血 Q-mNGS™-DNA+RNA 检出米赫根毛霉，人疱疹病毒 1 型，人疱疹病毒 5 型：
 
04、鉴别诊断
 
患者骨髓抑制期发热予积极抗感染后突发癫痫、神志不清。考虑：
 
1、中枢神经系统感染，予送检血液和脑脊液感染病原体 Q-mNGS™-DNA+RNA；
2、中枢神经系统淋巴瘤，予送检脑脊液细胞学、流式细胞术、细胞因子，完善头颅 CT；
3、其他原因如代谢障碍、继发噬血细胞综合征等，完善生化检测、血气分析、sCD25 等予检查。
 
2021-02-09 脑脊液mNGS检出乙型流感病毒，提供患者颅内感染乙型流感病毒依据，予加用帕拉米韦、阿比多尔抗病毒，并予丙种球蛋白辅助抗感染治疗。余治疗继续予美罗培南联合利奈唑胺抗细菌感染，卡泊芬净抗真菌感染，替硝唑抗厌氧菌，恩替卡韦预防乙肝病毒激活。之后患者神志转清。而针对淋巴瘤侵犯、其他原因方面未获得支持性阳性检查结果。乙型流感病毒所致脑炎引起癫痫、神志不清诊断确立，抗病毒性脑炎治疗有效。
 
2021-02-10 血mNGS检出米赫根毛霉、人疱疹病毒 1 型、人疱疹病毒 5 型，抗真菌调整为加用两性霉素 B 静脉滴注及雾化吸入联合卡泊芬净抗真菌感染。
 
05、治疗经过及预后
 
2021-01-22 治疗暂予水化、碱化、护胃、止呕、利尿、降尿酸等。
2021-01-26 起予 Hyper-CVAD-B+培门冬酶方案化疗。
2021-01-29 患者现化疗后骨髓抑制，血细胞下降，予升白细胞对症治疗。
2021-02-01 患者出现 4 度骨髓抑制，予皮下注射细胞因子促进血细胞生成，以及输注血制品等积极对症处理。
2021-02-02 患者诉头痛难忍，恶心呕吐，体温升高，最高至 40.8℃，治疗上加用利奈唑胺、美罗培南及卡泊芬净抗感染，视血压情况予激素退温，并积极输注血制品。下午解黑便约 200 ml，血压低至 88/59 mmHg，予急查血。患者凝血功能差，血小板极低，血红蛋白进行性下降，考虑患者出现消化道出血，立即予申请红细胞、血小板、血浆等血制品输注。血管活性药物静脉滴注维持血压，嘱禁食。
2021-02-04 体温正常，治疗上继续予美罗培南联合利奈唑胺抗细菌感染，卡泊芬净抗真菌感染，恩替卡韦预防乙肝病毒激活，细胞因子皮下注射促进白细胞、血小板等生成，卡洛磺钠止血，奥曲肽抑酸，积极输注血制品，并予抑酸护胃、保肝、补充白蛋白、静脉营养等支持治疗。
2021-02-05 治疗同前。患者肛周出现脓肿，未破溃，触之疼痛，维持原抗感染方案，予以止痛、肛周护理等对症处理。
2021-02-06 患者口腔可见白色菌丝。肛周触及脓肿，触痛明显，未破溃。加用奥硝唑抗厌氧菌治疗。目前升压药维持中，余治疗方案同前。
2021-02-07 突发癫痫，予地西泮 5 mg 静脉注射，予下病危，丙戊酸钠持续维持，结合碳酸氢钠纠酸、输血，患者不再抽搐，但始终神志欠清，血压需要升压药维持。抗感染治疗上继续予美罗培南联合利奈唑胺抗细菌感染，卡泊芬净抗真菌感染，替硝唑抗厌氧菌，恩替卡韦预防乙肝病毒激活。
2021-02-08 治疗同前。腰穿脑脊液送检感染病原体mNGS。
2021-02-09 根据脑脊液mNGS结果判断中枢神经系统症状系乙型流感病毒脑炎所致，加用帕拉米韦、阿比多尔抗病毒，并予丙种球蛋白辅助抗感染治疗。余治疗继续予美罗培南联合利奈唑胺抗细菌感染，卡泊芬净抗真菌感染，替硝唑抗厌氧菌，恩替卡韦预防乙肝病毒激活。
2021-02-10 根据外周血NGS结果考虑毛霉菌败血症，加用两性霉素 B 静脉滴注及雾化吸入，甲强龙减轻胸膜炎症，联合卡泊芬净抗真菌感染，余治疗继续予帕拉米韦、阿比多尔抗病毒，丙种球蛋白辅助抗感染治疗；继续予美罗培南联合利奈唑胺抗细菌感染，替硝唑抗厌氧菌，恩替卡韦预防乙肝病毒激活。患者今日神志恢复。调整治疗后患者 2 天后血压恢复正常，不需要升压药维持。但仍时有发热。
2021-02-14 患者再次高热，经验性将抗细菌感染调整为美罗培南联合替加环素（当天所送检的痰培养，后来结果示溶血葡萄球菌，对替加环素敏感）。
2021-02-17 患者骨髓造血功能逐渐恢复正常。目前治疗上予帕拉米韦、阿比多尔抗病毒，卡泊芬净及两性霉素 B 抗真菌感染，抗细菌治疗降阶梯为替加环素联合头孢哌酮舒巴坦。之后患者因对症处理胸腔积液，如前抗感染并足疗程治疗继续住院。
2021-3-11 患者出院，1 周后返院进行下一疗程治疗。
 
06、案例总结
 
本案例患者为一侵袭性恶性淋巴瘤患者，需要进行高强度的密集化疗序贯异基因造血干细胞移植。此次住院期间化疗后骨髓抑制期先出现发热（最高至 40.8℃）、咳嗽、便血等症状，治疗上按 NCCN 指南予美罗培南联合利奈唑胺抗细菌感染，卡泊芬净抗真菌感染，恩替卡韦预防乙肝病毒激活，替硝唑抗厌氧菌感染后，在消化道出血得到控制的情况下血压仍持续低下，需要升压药物维持（因此判断可能系感染性休克），并突发癫痫、神志不清。生命垂危，及时明确病因，走对治疗方向很重要，所以尽管患者神志不能配合，仍积极完善以下各项检查。
 
1. 是否中枢神经系统感染，予送检血液和脑脊液感染病原体 Q-mNGS™-DNA+RNA；
2. 是否中枢神经系统淋巴瘤侵犯，予送检脑脊液细胞学、流式细胞术、细胞因，完善头颅 CT，结果初步排除淋巴瘤侵犯（在患者生命体征平稳后完善头颅 MRI 平扫+增强亦未见异常）；
3. 其他原因如代谢障碍、继发噬血细胞综合征等，均完善、生化检测、血气分析、sCD25 等予以排除。
  
经脑脊液和外周血 Q-mNGS™-DNA+RNA 检测提供患者感染乙型流感病毒和米赫根毛霉依据，治疗上加用两性霉素 B 联合卡泊芬净治疗米赫根毛霉菌，帕拉米韦、阿比多尔抗病毒后，结合丙球输注后，患者两天后神志转清，之后病情较前明显好转，骨髓造血功能逐渐恢复。
 
乙型流感病毒脑炎是由乙型流感病毒（Influenza B virus）引起的脑实质炎症，其症状一般较细菌性或真菌性者轻，往往是以额叶和颞叶为主。脑脊液呈般浆液性脑膜炎的表现：压力稍增高，外观澄清或微浑，分类淋巴细胞为主 (早期可有中性粒细胞增多)，蛋白量 30-150 mg/L，糖含量正常。临床常用病毒诊断方法主要为以下 4 类：细胞培养法（耗时）、抗原检测法、核酸检测法、血清学检测法；但医院并无常规开展检测。此例患者突发癫痫、神志不清，属于极重型临床表现，如不及时发现和治疗，即使不死亡也会遗留严重的后遗症，何况此患者营养状态和自身抵抗力极差，死亡恐难避免。
 
  
米赫根毛霉（Rhizomucor miehei）是一种根毛霉属真菌，在空气、土壤等环境中存在，由其引发的毛霉病是免疫受损宿主中威胁生命的新兴疾病，通常发生在造血干细胞移植、长期中性粒细胞减少或恶性肿瘤的患者中，可累及肺、脑和皮肤等多个器官，进一步可发展为播散性毛霉菌病。该菌对于通常用于预防性真菌治疗的药物具有抵抗力，两性霉素 B 是唯一获得批准的治疗毛霉病的抗真菌药物。由于毛霉菌的感染临床表现与其他霉菌相似，且治疗选择有限，导致毛霉病的死亡率较高。此例患者及时将抗真菌方案调整为两性霉素 B 联合卡泊芬净，血压在 2 天后恢复正常，说明治疗奏效。
 
在患者命悬一线的状态下，在常规病原学检查没有找到足够目标病原体的情况下，通过 mNGS迅速找到昏迷原因----乙型流感病毒脑炎，并发现毛霉菌败血症这种一旦延迟治疗死亡率极高的隐患，及时调整治疗，从而挽救病人年轻的生命，mNGS检测功不可没。
 
同时血液科患者易出现重症感染、混合感染、耐药菌感染、机会感染，比如此例患者先后出现肺炎克雷伯菌肺炎亚种败血症、乙型流感病毒脑炎，毛霉菌败血症、溶血葡萄球菌肺炎，因此反复进行病原学检查，包括多部位送检感染病原体 Q-mNGS™-DNA+RNA 也很重要。尤其mNGS需要标本量少，敏感性高，能弥补常规病原学检查的不足。
 
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