深度剖析美国FDA认证全过程：临床检验的根本是什么？

 

     

质量是国家之间竞争的重要因素，高质量产品的输出是国家走向世界先进水平的必由之路。

    

一、美国FDA

 

美国食品药品监督管理局（英语：U.S. Food and Drug Administration，缩写为FDA）为美国卫生与公众服务部直辖的联邦政府机构，其主要职能为负责对美国国内生产及进口的食品、膳食补充剂、药品、疫苗、生物医药制剂、血液制剂、医疗设备、放射性设备、兽药和化妆品进行监督管理，同时也负责执行公共健康法案（the Public Health Service Act）的第361号条款，包括公共卫生条件及州际旅行和运输的检查、对于诸多产品中可能存在的疾病的控制等等。

 

美国食品药品监督管理局归于联邦卫生和公共服务部管辖，其机构组成如下：‍

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1) 政府专员办公室（OC）

2) 药品审评和研究中心（CDER）

3) 生物制品审评和研究中心（CBER）

4) 食品安全和应用营养中心（CFSAN）

5) 设备与放射健康中心（CDRH）

6) 兽药中心（CVM）

7) 国家毒理学研究中心（NCTR）

8) 监管事务办公室（ORA）

  

其中，CDRH部门负责医疗器械的监管。在2019年，FDA的设备与放射健康中心（CDRH）进行了重组，以创建可适应未来组织，法规和科学需求的敏捷基础结构。重组后的组织架构如下：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

实施重组：

 

（1）成立了产品评估和质量办公室（OPEQ）–将合规办公室、设备评估办公室、监视和生物识别办公室以及体外诊断和放射健康办公室合并为一个专注于整个产品生命周期方法的超级办公室对医疗器械的监督。

（2）建立了政策办公室-包括两个团队，即指导立法和特别项目团队以及法规文件和特别项目团队。

（3）建立了战略合作伙伴关系和技术创新办公室–合并了科学和战略合作伙伴关系，数字健康、标准、健康信息学和创新团队。

（4）中心内重新调整的管理服务–确保CDRH中的管理职能得到最佳调整，结构化并提供出色的服务。

（5）简化了中心的沟通功能–将内部和外部沟通功能（包括CDRH ExecSec和议长联络员）组合到了沟通和教育办公室更名为沟通部，并建立了内部沟通处。

 

 

二、FDA 510(k)

 

 

 

1、产品分类

 

《联邦食品、药品和化妆品法》的513节(FD&C ACT section 513)，根据医疗器械的使用风险和可能产生的风险程度，将医疗器械划分为三个管理类别，采取不同程度的控制措施，根据美国医疗器械分类标准，医疗器械分类以“对产品的控制程度为基础”，为确保医疗器械产品的安全有效性，分为“基本控制”和“特殊控制”。产品被列为不同的类别，意味着其制造商向FDA申请获准上市的程序和提交资料将有所区别。

 

(1) I类器械（一般控制）

   

这类器械只需经过一般控制就可以确保其功效与安全性，如拐杖、眼镜片、胶布等。一般控制的内容包括：禁止粗制滥造及不当标示的产品销售、不良产品限制或禁止销售和使用的规定、有关通知消费者和修理、更换、补偿金等售后服务的规定、GMP要求和制造商，进口商及分销商的企业注册与产品登记等。划入II类、III类的器械同样要遵守以上的要求。

  

(2) II类器械（一般控制+特殊控制）

  

II类器械是指单独依靠医疗器械的一般控制不足以确保医疗器械的安全性和有效性，而采取一些例如强制执行性能标准等特殊管理措施以提供相应的保证。此类产品包括医用手套，电动轮椅、助听器，血压计、诊疗导管等。II类器械除了遵守医疗器械的一般控制规定外，还须符合FDA所规定的特别要求或行业公认的标准等。FDA的特别要求中，包括对特定产品的强制性性能标准、特殊标识要求以及上市后监督等。

 

(3) III类器械（一般控制+上市前批准）

 

被列为III类的产品多为维持、支持生命或植人体内的器械，对病人具有潜在危险，可能引发伤害和疾病。这类产品包括心律调节器、子宫内器械及婴儿保温箱等。除一般控制的规定外，美国通过上市前批准(PMA)制度设置了一系列科学和审核程序，作为确保III类器械安全和有效的一种必要的市场准入措施。但是，并非所有的III类器械都需要通过PMA的方式获得市场准入许可。目前，仅有约20%的III类器械必须取得PMA方能进人美国市场，其他III类器械可依据 CFR法规通过510(K)申请方式等获得上市许可。

 

2、上市前通知

 

医疗器械分为I、II、III类，所有医疗器械的分类根据其预期用途刊登在联邦法规上，其中大概总共有46%的I类产品、47%的II类产品和7%的III类产品。医疗器械进入美国市场的途径分为豁免、510(K)、 PMA。

 

510(K)指的是向FDA递交的请求准予某种医疗器械进入美国市场的申请文件，即上市前通告(Pre-market Notification)，因该文件相应于美国《食品、药品和化妆品法》(FD&C Act)第510章而得名。目的是证明申请上市的器械与已经在市场上的器械同样安全有效，即为实质等同(substantially equivalent)。申请者必须把申请上市的器械与现在美国市场上一种或多种相似器械对比，得出并且支持实质等同的结论。合法上市器械是在1976年5月28日之前合法上市的器械(preamendment device)，或者从III类器械中分入II或I类的器械，或者通过510(k)程序发现与这样的器械等价的器械，或者通过自动的III 类器械定义的评价建立的器械。与之等价的器械被称为“predicate device(s)”。

 

实质性等同的含义：证明所申请上市的产品和已在美国市场上合法销售的产品在安全性和有效性方面比较是实质相等的。实质等同不是完全相同，是指在目的用途，原理设计，能量传递，使用的材料，化学组成，制造过程，性能，安全性，有效性，标签，生物相容性，参考标准以及其他特征等同，两条原则：

 

1) 相同用途、相同技术特征（指材料、设计、能源或其他特征）；

2) 相同用途、不同技术特征，但具有相同的安全性以及有效性，而且不会产生与对比器械（predicate device）不同的有关安全与有效性方面的问题。

 

3、510(k)文件要求

 

对510（K）文件所必须包含的信息，FDA有一个基本的要求，其内容大致如下：

 

1）申请函，此部分应包括申请人（或联系人）和企业的基本信息、510（K）递交的目的、申请上市器械的名称型号和分类资料、进行实质等效比较的产品（Predicate Device）名称及其510（K）号码；

2）目录，即510（K）文件中所含全部资料的清单（包括附件）；

3）真实性保证声明，对此声明，FDA有一个标准的样本；

4）器材名称，即产品通用名、FDA分类名、产品贸易名；

5）注册号码，如企业在递交510（K）时已进行企业注册，则应给出注册信息，若未注册，也予注明；

6）分类，即产品的分类组、类别、管理号和产品代码；

7）性能标准，产品所满足的强制性标准或自愿性标准；

8）产品标识，包括企业包装标识、使用说明书、包装附件、产品标示等；

9）实质相等性比较（SE）摘要；

10）510（K）摘要或声明；

11）产品描述，包括产品的预期用途、工作原理、动力来源、零组件、照片、工艺图、装配图、结构示意图等；

12）产品的安全性与有效性，包括各种设计、测试资料；

13）生物相容性；

14）色素添加剂（如适用）；

15）软件验证（如适用）；

16）灭菌（如适用），包括灭菌方法的描述、灭菌验证产品包装和标识等。

 

4、申请流程

 

根据FDA规定，510（K）申请流程和各阶段周期如下：

 

1) 确认付款（FDA确认收到审核费，如确认收到审核费则继续受理工作）：提交文件时要包括一份纸质档和电子档，以及内容一致性声明，FDA收到后会确认收没收到审核费。

2) 行政审核：FDA检查电子文件的格式是否符合要求，如不符合要求有最长180天的整改时间，FDA确认是否申请所有的要素都已经提供；如不符合要求有最长180天的整改时间。

3) 实质审核：FDA会进行最长60天的实质审核，实质审核结束后会做出决定发布或者交互审核。

4) 补充材料：按照FDA的要求准备补充材料，有最长180天的整改时间。

5) 交互审核：FDA会对补充材料进行审核，补充材料的审核时间根据情况有所差异。

 

三、产品性能评估要求

 

申请美国FDA认证过程中，需要提交技术文档，其中最为重要的是产品性能资料，其中需要包括精密度、灵敏度、线性、稳定性、分析特异性、方法学比对、参考区间等，尤其是参考区间需要考虑人种对项目的影响，需要在美国本地完成参考区间的建立。另外，方法学比对需要考虑至少三个实验室三台仪器的差异性，同时也需要在美国本地完成方法学比对测试。各类性能的评估需要严格按照美国CLSI EP指导文件的方案和标准，具体各性能参考的标准如下表1所示：

 

表1. 试剂性能评估参考EP指导文件

 

四、新产业FDA准入产品

 

新产业作为化学发光免疫分析领域的国际领先企业，一直秉承着“像捍卫生命一样捍卫产品质量”的崇高理念，将产品质量放在至高无上的地位。众多产品成功获得美国FDA市场准入，成为中国首家获得FDA准入的化学发光厂家，同时也是中国第一家丙肝试剂荣获欧盟最高标准CE ListA认证的化学发光厂家。

 

 

新产业参与了伯乐、朗道质控品赋值，产品远销全球150多个国家和地区。产品质量获得国际学术界、检验界的高度认同，用新产业产品在全球多种顶级杂志发表多篇高质量有影响的学术论文，例如Nature子刊Nature Communication（2021年影响因子14.919）、美国医学会杂志JAMA（2021年影响因子56.272）等。新产业全面参与并以高质量通过国家卫健委以及各省的室间质评。

 

新产业专注于体外诊断行业26年，目前已围绕主营产品建立了磁性微球、试剂关键原料、仪器研发及试剂研发四大技术平台，从原料、工艺、生产、质控、销售售后等建立了一系列系统完善的质量管理制度，每一个环节都严格遵守国际最高标准，确保了高质量的试剂产品。

 

新产业目前获得美国FDA准入的产品一共有9项。具体信息如下表2所列：

 

表2. 新产业获得FDA市场准入的产品信息

搜索FDA官网，以下是来自于FDA官方网站所列新产业准入产品的详细信息：