作者：王广

单位：南华大学附属第二医院检验科


01、前言


临床上对于HCG（人绒毛膜促性腺激素）的主要应用是作为女性早期妊娠的检测项目，同时在妊娠过程中，监测HCG和孕酮的数值变化趋势，来评估胎儿发育情况。以及作为肿瘤标志物，对于部分肿瘤的诊断以及治疗效果的评估使用，如绒毛膜癌、葡萄胎、男性睾丸精原细胞瘤等，临床上以第1、2中情况多见，在非妊娠情况下增高较为少见。


最近笔者在工作中遇到一例葡萄胎导致HCG检测结果异常增高，写下来与各位老师交流。


02、案例经过


【入院情况】患者为44岁女性，因“阴道流血20天”入院，入院查体基本正常。


患者自诉末次月经时间2022-11月初，平素月经周期26-28天，期间有同房史，于2022-12-11出现阴道流血，量少于平素月经量，褐色，无腹痛不适，持续未干净。


【妇查】外阴发育正常，阴道畅，内见少许褐色血迹，宫颈肥大，子宫前位，增大如孕5＋月大小，轻压痛，双侧附件区未扪及明显异常包块，无压痛。


【外院查血】HCG＞285000.00mIU/ml，血常规：白细胞：5.58x109/L，红细胞：4.13x1012/L，血红蛋白：125g/L，血小板：252x109/L。


【B超】子宫增大，子宫内蜂窝样回声区（135＊91＊68mm），性质待定，滋养细胞疾患待排；2．子宫壁稍低回声区考虑：子宫肌瘤；3．双侧附件区囊性结节。


【诊治经过】入院后完善相关检查：


尿液分析：尿潜血：＋＋；


甲状腺功能三项：FT3：3.980pg/ml，FT4：1.080ng/dl，TSH：0.091uIU/ml↓；


性激素六项：睾酮：2.180nmol/L↑，泌乳素：49.67ng/ml↑，血液β-hCG：＞225000.00mIU/mL↑，传染病检查阴性；


新型冠状病毒核酸：阴性；凝血功能、肝肾功能、大便常规、癌胚抗原、甲胎蛋白、糖类抗原正常；CA125、153、199，糖化血红蛋白大致正常。


【CT】宫腔内占位，结合临床考虑葡萄胎（合并出血）可能，不除外滋养细胞肿瘤。


【B超】甲状腺实质回声增粗、血流信号稍丰富；甲状腺右侧叶内多发不均质低回声结节，拟诊TI-RADS：3类；双侧颈部淋巴结未见明显形态学异常。


【完善相关会诊】患者因“甲状腺功能异常”要求会诊，既往否认甲亢病史，甲状腺无明显肿大，目前FT3升高，FT4正常，TSH0.091uIU/ml，诊断：HCG相关性甲状腺功能改变？甲亢？


【处理】完善促甲状腺受体抗体、TGAb、TPOAb及甲状腺B超，病情稳定后再次复查甲状腺功能。入院后查无禁忌，2023-01-03行宫内物组织术吸取术。


【术后复查】血常规：血红蛋白：87g/L，白细胞：7.04x109/L；血HCG＋TGAb＋TPO：血液β-HCG：＞225000.00mIU/mL，甲状腺球蛋白抗体：380.81IU/ml↑，甲状腺过氧物酶抗体：150.23IU/ml↑。


【术后病检】（宫腔）送检组织镜下见部分绒毛高度水肿，部分性葡萄胎不能完全除外。考虑患者为完全性葡萄胎高危型，于01-05到01-12行甲氨蝶呤肌注化疗。


01-08复查B超：左侧附件区不均匀低回声团，性质待定；右附件区囊肿。患者于01-10再次性宫内物组织术吸取术。术后不久病人办理出院。


【出院诊断】葡萄胎两次清宫术后，甲亢？出院医嘱：1周后复查血HCG，定期复查血HCG，定期复查子宫及附件B超，复查甲状腺功能五项，内分泌科随诊。

 

image.png


image.png

image.png

image.png

image.png

image.png


案例分析


笔者发现这个病例是在审核病人报告时候发现的，此报告单上显示指标基本都异常，从个人检验角度分析：病人β-HCG>225000mIU/mL，P(酮)>40ng/ml，E2>1000pg/ml，结果超出仪器的检测上限。1、提示病人处于妊娠状态，且属于妊娠时间长；2、卵巢过度刺激综合征（OHSS）[1]。


常见于辅助生殖技术中使用促排卵药物后引起的一种医源性疾病，主要临床表现为腹胀、呕吐、腹泻、卵巢增大、少尿或无尿、血液浓缩、血容量不足、电解质紊乱、胸腹腔积液、呼吸窘迫综合征、血栓形成，甚至出现多器官功能衰竭和危及生命。病史跟临床症状均不支持，基本可排除。


在正常的妊娠期间，HCG在妊娠8-10周达到高峰，随后逐渐减少，到妊娠20周左右降至较低水平，并一直维持到妊娠末期。母体的雌激素跟孕酮是逐渐增加的，在妊娠末期达到峰值，PRL（泌乳素）增高是属于生理性增高。在妊娠期间，泌乳素的水平是呈现逐步升高趋势，至分娩时达到高峰，但是升高的幅度因人而异，其升高的原因与孕期的高雌激素水平有关。


病理性的高泌乳素多超过100ng/ml，促卵泡激素（FSH）<0.05U/L，则是妊娠状态下，高雌激素水平负反馈抑制垂体分泌促卵泡激素，睾酮水平偏高一点，则可能是在妊娠状态下，性激素结合蛋白（SHGB）分泌增加，导致结合的睾酮水平增高，总睾酮水平也出现增高，出现高雄激素血症，目前实验室测定的睾酮一般都是体内总睾酮水平，有生物活性的游离睾酮检测难度大，一般临床实验室难以开展。


病人甲状腺功能检测显示FT3增高，TSH下降，符合甲亢特点，但是甲亢程度低，且病人处于妊娠状态，当时考虑为HCG相关性的一过性甲亢，但是需要排除其他原因，需要通过结合甲状腺B超和甲状腺相关抗体来进行（Tg-Ab，TPO-Ab，TR-Ab等）排除。


继续追踪病人结果，TG-Ab：380.81IU/ml↑，TPO-Ab：150.23IU/ml↑，TR-Ab：0.25IU/L（0.00-1.50），通过B超以及TR-Ab阴性，基本可以排除Graves，实验室检查炎症指标基本正常，且无病原体感染迹象，可排除亚急性甲状腺炎，TG-Ab、TPO-Ab阳性，需考虑桥本甲状腺炎。


甲亢是否是由桥本甲状腺炎引起的还是HCG相关性的并不能很好区分（病人在妊娠前并未做过甲状腺功能检测，无法判断是甲亢合并妊娠还是妊娠合并甲亢），B超上提示甲状腺无明显肿大，且甲亢程度较轻，一般无需治疗，笔者更加倾向为HCG相关性的甲亢，随后的内分泌会诊后也是考虑为HCG相关性甲状腺功能改变，也并未做出甲亢的相关治疗措施。


从报告上看，起先笔者认为结果是妊娠中晚期的正常现象，但是44岁的高龄孕妇和少见的高值β-HCG，且病人末次月经时间2022年11月初，妊娠时间为两个月左右，但是体格检查却显示如孕5＋月大小，跟正常的妊娠状态下不相符合，以及B超并未提示胎儿的存在。


让笔者隐隐觉得有点不对劲，因为此前遇到一例50多岁的中年妇女，多次β-HCG检测结果也为>225000mIU/mL，最后确诊为绒毛癌，心存怀疑是否也为这种情况，于是查看病历，发现临床怀疑为葡萄胎，并且进行了两次宫内组织物吸取术，以及化疗，术后经病理检查考虑为完全性葡萄胎高危型，期间HCG变化趋势如下。


image.png


术后14天HCG才降到10082mIU/mL，期间又做了一次宫内吸取术，以及多次化疗，也未下降到低值，2.6号在门诊复查还是阳性，未下降到正常水平，提示还有残留病变组织在持续分泌HCG，需要引起注意。也进一步印证葡萄胎的诊断，这个时候HCG作为特异性的肿瘤标志物和监测指标应用于葡萄胎的诊断与治疗当中。


知识拓展


1、滋养层细胞疾病


（1）滋养层细胞疾病主要指妊娠期滋养层细胞病变，包括葡萄胎和非葡萄胎两大类疾病，非葡萄胎常见于上皮样滋养层细胞肿瘤和绒毛癌，葡萄胎病变源于胎盘组织发育异常，分为完全性葡萄胎，部分性葡萄胎和侵袭性葡萄胎。


（2）葡萄胎又称水泡状胎块，胎盘滋养层细胞发育异常，绒毛明显水肿形成水泡状，类似葡萄状外观而得名，葡萄胎可发生于育龄期的任何年龄，以20岁以下和40岁以上的女性多见，本病在我国和东南亚国家较为常见，欧美国家发病率稍低，病理变化：葡萄胎绝大多数发生于子宫内，个别病例可见于宫外异位妊娠部位，肉眼观，胎盘绒毛高度水肿，形成透明或者半透明大小不等的水泡，内含清亮液体，有蒂相连，状如簇集状分布的葡萄，水肿的绒毛不侵入子宫肌层，易从宫腔里移除，若所有的绒毛均呈葡萄状，不含胚胎组织，称为完全性葡萄胎，若部分绒毛水肿，仍可见少量正常的绒毛，伴或不伴有胚胎组织，称为部分性葡萄胎或者不完全性葡萄胎。葡萄胎水肿的绒毛侵入子宫肌层称为侵袭性葡萄胎。


（3）完全性葡萄胎与部分性葡萄胎均为异常受精的结果，完全性葡萄胎来源于空卵（无母方染色体）与两个精子结合，或空卵与一个双倍体型精子（父方精子不发生减数分裂，为46XX或46XY）结合，因而染色体分析完全性葡萄胎绒毛上皮细胞染色体为46XX或46XY。部分葡萄胎来源于两个精子或者一个二倍体型精子与正常卵子结合，因而染色体分析为三体型69XXX或69XXXY，父方的基因占优势。完全性葡萄胎没有母方染色体，胚胎不能发育，部分葡萄胎含有母方染色体，可出现早期胚胎形成。


由此可见，父母方染色体之比完全性葡萄胎为2:0，部分性葡萄胎为2:1，提示父方染色体在胎盘发育中发挥重要作用。父方染色体过多导致滋养层细胞过度增生，而母方染色体在胚胎发育中起重要作用，父母方染色体分布的不同似乎可以解释两型葡萄胎之间的差别。


（4）临床表现：患者多在妊娠的第12-14周出现症状，由于HCG明显增高，患者妊娠反应如恶心、呕吐、乏力等症状，较正常妊娠出现早、症状重、持续时间长、子宫增大明显、体积大于正常妊娠，患者常出现下腹部胀痛。子宫收缩可出现阴道流血或间歇性排除葡萄状物。由于胚胎不能发育或早期死亡，B超检查不能发现胎儿，听不到胎心音，亦无胎动，B超检查与血、尿HCG检查可诊断葡萄胎。


80%-90%的葡萄胎经彻底刮宫治疗后不复发，约10%的完全性葡萄胎转为侵袭性葡萄胎，2%-3%的葡萄胎转化为绒毛膜癌。葡萄胎清宫术后，定期对患者血、尿HCG检测，可以评价治疗效果，排除复发或恶变。


2、妊娠期一过性甲状腺毒症（GTT）所致HCG相关性甲亢


妊娠期一过性甲状腺毒症（GTT）所致HCG相关性甲亢：妊娠早期胎盘分泌HCG增加，HCG因其与促甲状腺激素（TSH）有相似的α亚单位，故具有微弱的刺激甲状腺激素合成作用。


HCG通常在妊娠 8~10 周达峰，存在妊娠剧吐或多胎妊娠的妇女HCG浓度甚至更高。增多的甲状腺激素抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%~30%，TSH水平下限较非妊娠妇女平均降低0.4mU/L，20%妇女妊娠早期TSH可降至0.1mU/L以下。血清HCG水平升高及TSH降低发生在妊娠8~14周，妊娠10~12周是TSH下降的最低点。


由于HCG的作用，妊娠早期血清TSH参考范围的上限值和下限值均会出现不同程度的下降，少数妊娠妇女TSH下限值甚至低于可检测水平（＜0.01mU/L）。妊娠中期TSH逐渐升高，妊娠晚期甚至会高于普通人群。但妊娠中晚期也有少数妇女 TSH分泌受抑制。


此病需要跟Graves病甲亢相鉴别，GTT通常短暂发生于妊娠前半段，高代谢症状通常不如Graves病甲亢严重，且Graves病甲亢TR-Ab为阳性，B超提示甲状腺肿大，部分还合并眼病，GTT为阴性。GTT以对症治疗妊娠剧吐为主，纠正脱水和电解质紊乱，不主张抗甲状腺药物（ATD）治疗。


当GTT与Graves病鉴别困难时，如症状明显及FT4、FT3升高明显，可以进行短期ATD治疗，如丙硫氧嘧啶（PTU）。否则可以观察每1~2周复查甲状腺功能指标，GTT随HCG下降逐渐缓解。


总结


HCG在临床上广泛应用于在早期妊娠的检测，以及在正常妊娠过程中，通过监测HCG的增长趋势来评估胎儿发育情况外，还可以作为肿瘤标志物应用于肿瘤（生殖细胞肿瘤、垂体肿瘤等）和妊娠滋养细胞疾病（葡萄胎、绒癌等）的辅助诊断，同时也可以通过动态监测HCG的数值变化来评估肿瘤手术是否成功，化疗是否有效的重要手段之一。因此在检验工作中，发现女性HCG异常增高，在排除正常妊娠情况下，需要考虑是否为肿瘤以及滋养细胞疾病所导致。


专家点评


南华大学附属第二医院副主任技师伍海英：一般情况下，HCG升高考虑妊娠、异位妊娠或者陈旧性异位妊娠可能性大；非妊娠期出现HCG，提示存在直接或异位分泌此种激素的肿瘤，如葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、卵巢未成熟畸胎瘤、卵巢无性细胞瘤、卵巢腺癌、下丘脑绒毛膜瘤、肝胚胎瘤、肝癌、肠癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌等等。非妊娠期 HCG 升高除了滋养叶细胞疾病外，其他均少见，因此检验工作中遇到HCG升高除了考虑妊娠，结合临床症状需考虑其他原因，笔者长期从事化学发光检测中积累了丰富的经验，且对临床负责的态度，值得学习，这实践着检验医生的使命：从临床中来，服务于临床。


【参考文献】

1.刘伟信 ，曾琴，徐红，卵巢过度刺激综合征防治研究进展[J]，中国计划生育和妇产科杂志，2017.9(1)：20-23

2.郁琦，邓姗，协和妇科内分泌手册[M]，北京：人民卫生出版社，2018：124-128

3.郁琦，邓姗，协和妇科内分泌手册[M]，北京：人民卫生出版社，2018：114-115

4.张子敬，病理学[M]，北京：北京大学医学出版社，2011.8：297-30

5.郑芬萍，李红，解读中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（第 2 版）—妊娠期甲状腺毒症诊治部分要点[J]，浙江医学，2019.41(22):2353-2355