作者：李莹莹  吴方  郭勇晖

单位：南方医科大学珠江医院检验医学部


在临床工作中，维生素K缺乏（Vitamin K,VK）导致的凝血功能紊乱偶有发生，及时准确的识别VK缺乏，对纠正患者凝血异常治疗方案的选择至关重要。


在此，跟大家分享一例在检验工作中邂逅到的VK缺乏引起凝血功能异常的病例，共同探讨一些简单快速识别VK缺乏的检验思路，加速临床诊疗效能。


案例经过


笔者中午接班，发现某病人的PT、APTT显著延长，PT已逾危急值。查看历史结果，发现该病人上午已检测过凝血功能，结果相近，于是致电临床了解复查凝血的原因。据悉，病人目前褥疮出血，临床复查凝血以进一步明确出血可疑成因。


结合临床，考虑对检验报告进行汇总分析（如图1所示）：


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图1 检验报告分析过程


那是何原因导致了PT、APTT均显著延长呢？目前临床计划输注血液制品纠正凝血功能，那更为精准的PT、APTT延长原因挖掘能否为临床治疗提供科学的选择依据？


检验在保证结果准确性的同时，更应关注标本背后的患者。通过病例查阅，得到以下信息：


  • 患者男，72岁。因腹痛、腹泻、尿量减少2周入院。外院诊断为“急性肾衰竭、高钾血症、社区获得性肺炎”。予改善肠道菌群紊乱、头孢他啶抗感染等治疗后仍未明显好转，遂来我院。

  • 患者自入院后一直使用舒普深抗感染治疗。

  • 患者肝功能未见明显异常，入院时凝血功能基本正常，舒普深1.5g bid，治疗10天后凝血功能出现异常。


舒普深治疗10天后，凝血功能出现异常。这是巧合还是有某种联系？通过查阅相关文献，发现头孢哌酮分子中含有N-甲基硫代四氮唑（NMTT）侧链（如图2所示）。


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图2 NMTT侧链分子结构


该基团与谷氨酸分子结构相似（如图3所示），在肝脏微粒体中与VK竞争性结合γ-谷氨酰羧化酶，使得依赖VK的凝血因子活化障碍，合成大量无活性的VK缺乏诱导蛋白[1]，从而导致凝血功能障碍。另外，头孢哌酮主要经胆道排出，抑制肠道中合成VK的菌群，也可造成VK缺乏。


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图3 谷氨酸分子结构


该基团与谷氨酸分子结构相似（如图3所示），在肝脏微粒体中与VK竞争性结合γ-谷氨酰羧化酶，使得依赖VK的凝血因子活化障碍，合成大量无活性的VK缺乏诱导蛋白[1]，从而导致凝血功能障碍。另外，头孢哌酮主要经胆道排出，抑制肠道中合成VK的菌群，也可造成VK缺乏。


提出建议


结合患者凝血结果及舒普深用药史，该病人的凝血异常疑VK缺乏所致，考虑到患者经济问题，建议临床行PIVKA-Ⅱ水平及VK相关性血浆凝血因子水平检测前，可优先在排除药物禁忌下予VK治疗性诊断。


临床反馈


临床采纳了笔者的建议，并于1月18日肌肉注射VK1注射液10mg，1月19日复查凝血常规发现PT、APTT明显降低，提示该患者存在VK缺乏引起的凝血功能紊乱可能，继续予VK1注射液10mg bid，1月29日病人好转出院。患者凝血结果变化情况见表1，临床沟通记录见图4 。


表1 患者凝血结果变化

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图4 临床沟通记录


总结与体会


该患者为VK缺乏，初期临床计划使用血液制品特别是冷沉淀予纠正凝血功能，而冷沉淀的主要成分是FⅧ、纤维蛋白原、血管性血友病因子等，成分并未覆盖VK依赖的凝血因子，因此输注冷沉淀可能效果有限，见效较慢，检验人的孜孜追逐，结合临床优化了诊疗策略，协助临床医生解决了问题。


在日常的检验工作中，单纯保证项目质控在控，只要有结果便直接发送已不能满足临床需求，检验需要重视临床沟通，充分利用检验和临床的优势互补，协同解决病人的实际问题，努力成为有温度的检验人。


知识拓展


  • 如何快速识别VK缺乏


在依赖VK的四个因子中（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ），FⅦ的半衰期最短，因此VK缺乏以FⅦ缺乏出现最早和最严重，故凝血结果以PT延长为主，同时我们也可以使用PTR（PT比值）和APTTR（APTT比值）两个计算项目协助判断，在Fg、TT正常的情况下，如果PTR明显大于APTTR，结合病例有VK缺乏的因素，应优先考虑VK缺乏。


  • VK相关小知识


天然VK是脂溶性的，包括VK1和VK2，含绿叶蔬菜的正常饮食可提供每天300～500g VK1，VK2由肠道内细菌合成。VK短期摄入减少，不影响凝血功能。


肝脏合成凝血因子的前体蛋白，VK的主要生化功能是作为γ-谷氨酰羧化酶的辅因子，参与肝脏合成的VK依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的γ-谷氨酰羧化反应。通过γ-谷氨酰羧化酶催化，将N－末端富含谷氨酸残基侧链羧基化，进而通过“钙桥”与磷脂表面结合，发挥正常凝血功能[2]。


VK缺乏的常见原因有吸收不良、药物等，本例患者便是舒普深引起的VK缺乏。除舒普深外，其他抗菌药物如头孢曲松、头孢美唑、头孢替坦、头孢孟多和莫沙内坦也含NMTT侧链，也可引起VK缺乏[3]。


随着临床上多重耐药菌感染患者逐渐增多，头孢菌素、β-内酰胺酶抑制剂复合抗生素（头孢哌酮钠-舒巴坦钠）也在大量应用。对于使用该类药物的患者，需要引起医务人员的广泛关注，第一时间为临床诊断及合理用药提供有效的指导。


【参考文献】

[1]Wong RS，Cheng G，Chan NP，et al．Use of cefoperazonestill needs a caution for bleeding from induced vitamin Kdeficiency［J］．Am J Hematol，2006，81（1）：76

[2]Burke CW．Vitamin k deficiency bleeding：overview andconsiderations［J］. J Pediatr Health Care，2013，27（3）：215－221

[3] Yılmaz S, Tavil B, Sarı S, Cinaz P. Vitamin K deficiency because of ceftriaxone usage and prolonged diarrhoea. J Paediatr Child Health. 2011 May;47(5):314-5