患儿反复高钾，背后的原因值得所有检验人警惕！
2023-08-14 16:06 文章来源：
作者：王广
单位：南华大学附属第二医院检验科
先天性肾上腺皮质增生（CAH）是一组常染色体隐性遗传性疾病，属于罕见疾病。发病机制为肾上腺皮质类固醇激素生物合成过程中，某种必须酶的缺乏，导致合成不足。其中主要为皮质醇合成不足，并继发引起垂体ACTH分泌增加，使肾上腺皮质代偿性增生，由于酶缺乏的程度不一，临床上出现不同程度的肾上腺皮质功能减退及性分化发育异常，同时可伴随电解质紊乱。
笔者有幸在工作中碰到一例，患儿病情严重，且反复出现高钾血症，诊断过程一波三折，最终确诊为CAH。
【入院情况】
患儿XXX，男，1月11天，因“咳嗽、腹泻5天”；既往无“肝炎、结核、手足口病”等传染病史及接触史，无外伤、手术史，预防接种按序进行，无药物、食物过敏史，无输血及血制品史。
【体格检查】
T：37.3℃，P：138次／分，R：43次／分，Wt：3Kg，神清，精神反应尚可，营养欠佳，面色黧黑。全身皮肤弹性可。口唇红润，咽不红，口腔黏膜光洁。呼吸平稳，呼吸三凹征阴性，双肺呼吸音粗，可闻及中粗湿啰音。心音有力，心律齐，无杂音。腹平软，未见胃肠型及蠕动波，未扪及包块，肝脾肋下未扪及，肠鸣音可。
【诊治经过】
2023年1月19日入院后告病重，立即予以抗感染及对症处理，并完善相关检查：血常规提示感染，肝功能ALT、AST、胆汁酸增高，肾功能受损，血气提示酸中毒，电解质提示高钾、低钠，存在严重的电解质紊乱。
经过对症治疗后，血钾下降，病情有所好转，21日晚上再次出现高血钾、低血糖、低血压，再次对症治疗后有所好转，考虑CAH，请内分泌科会诊。
会诊意见也考虑CAH，建议进一步完善皮质醇节律、ACTH、RASS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）相关检查，性激素、17-OHP（17-羟孕酮）、类固醇激素代谢产物、肾上腺影像学等检查，必要时完善家族CYP21A2基因检测。
结果显示17-OHP增高，头颅＋肺部＋腹部＋肾上腺CT：1、双侧肾上腺可疑增粗增厚；2、胆囊区域可疑结石；3、双肺感染，建议治疗后复查；4、头颅CT三维重建未见明显异常，临床上考虑CAH，21a羟化酶缺乏型，失盐型可能大。
儿科医生多次与家属沟通，建议行基因方面检查，以明确病因。但是家属一直未能同意，期间予以“氢化可的松”替代治疗后，仍出现高血钾的情况，遂加用9a-氟氢可的松治疗，效果明显。住院期间病情严重，出现严重贫血、凝血功能障碍、低白蛋白血症等。
为了找到感染病原体经过多轮血培养，提示大肠埃希菌感染，最后明确诊断为CAH后，经过前期的对症治疗加激素替代治疗，患儿病情逐渐好转，治疗效果逐步明显。诊治过程曲折，临床上还组织过疑难病例讨论，以及通过湘雅医院的远程会诊，一致认为患儿的病情符合先天性肾上腺皮质增生的诊断。
【出院诊断】
1．先天性肾上腺皮质增生症：21羟化酶缺乏症（21-OHD）可能性大；2、败血症；3、颅内感染；4、急性支气管肺炎；5、急性腹泻病；6、电解质紊乱、7、多脏器功能不全。
【入院部分检查结果】
血常规
凝血功能
生化
激素类检查结果
激素治疗后的性激素检查结果：
【临床角度分析】
患儿因咳嗽，腹泻5天入院，入院常规检查提示感染严重、电解质紊乱、血钾严重升高、酸中毒、肝肾功能异常、脏器功能受损。影像学考虑支气管肺炎、急性腹泻病、败血症待排？
病情严重，予以对症治疗后，初步考虑病情为感染所致，但是患儿存在严重的电解质紊乱（高钾、低钠）、酸中毒、低血糖、低血压、低血容量；结合病史有生长发育迟缓，喂养困难，皮肤色素散在沉着，需考虑肾上腺皮质功能减退引发的肾上腺危象。
予以完善相关激素检查，检查结果显示ACTH增高，睾酮增高，考虑CAH，并予以糖皮质激素治疗。但是随后检查结果提示皮质醇水平不低，ACTH轻度增高，以及醛固酮水平明显增高，类固醇激素代谢产物不低，不支持CAH，诊断不明，暂停激素治疗。后外送17-羟孕酮水平增高明显，双侧肾上腺可疑增粗增厚，结合之前症状，考虑CAH可能性大，继续激素替代治疗。同时动态复查激素指标显示睾酮水平明显下降，最终经过疑难病例讨论，内分泌科及湘雅远程会诊意见，一致认为诊断CAH，21-OHD可能大，结合患儿反复高钾，低钠，符合21a羟化酶缺乏型中失盐型特点，出院后按CAH治疗，定期随访。
【个人检验角度分析】
笔者发现此病例，是在审核患儿性激素结果发现问题。发现孕酮水平增高明显，（一般情况下孕酮用于女性排卵监测，以及联合HCG评估胎儿发育情况，正常情况下，婴儿时期的性激素水平是很低，一般是低于检测下限，即<0.1）。再结合患儿睾酮水平也增高明显，需要高度怀疑CAH（正常情况下，孕酮作为类固醇激素合成的前体物质，大部分用来合成糖皮质激素-皮质醇和盐皮质激素-醛固酮，少量合成性激素-睾酮、孕酮，睾酮水平增高，说明皮质醇和醛固酮合成障碍，转而合成更多的睾酮，同时出现孕酮的堆积，即CAH的特点）。
同时会反馈刺激垂体分泌更多的ACTH，于是查看病人的相关结果，发现ACTH果然增高，但是增高幅度并不高。皮质醇、醛固酮水平不低反高，这不符合CAH的特点，但是患儿电解质显示高钾低钠、低血糖，临床表现有皮肤色素沉着、低血压、感染严重、腹泻等，这是符合CAH严重情况下引发的肾上腺危象特点，且经过激素替代治疗之后，睾酮水平下降明显，也印证诊断是没错的。
临床CAH根据酶缺乏的种类，以及酶缺乏的严重程度不同，分型也不一样，症状也有所不同，大部分为21-OHD，其中又分为经典型和非经典型，经典型又包括单纯男化型和失盐型，患儿临床表现和实验室检测结果是符合失盐型的特点[1]，但是实验室部分检测结果跟诊断存在矛盾，不好解释，先动态观察患儿检查指标。
从上图看，患儿皮质醇水平在治疗期间波动大，从增高到下降，节律消失，分析原因可能为入院前在外院治疗，是否存在使用糖皮质激素治疗，糖皮质激素可以造成皮质醇检测结果假性增高（查看皮质醇试剂说明书：接受去氢化可的松或泼尼松的病人的血液中的皮质醇结果可能假性增高）[2]。
期间经诊断为CAH，使用糖皮质激素治疗后，病情较为稳定，此时的皮质醇水平正常（较入院时，糖皮质激素用量减少？）。最终在2月7日，在服用糖皮质激素前抽血再次复查，结果显示减低，符合CAH特点。之前的皮质醇检测增高需考虑药物干扰，再者此项目并未建立新生儿性能研究，参考范围并不一定适用新生儿，故以此来判断患儿皮质醇是否正常有待验证。
节律消失则是新生儿皮质醇分泌节律2月龄才建立，6月龄稳固，有研究[3]表明在43例诊断为CAH，只有10例皮质醇降低（23.26%），说明皮质醇在CAH诊断特异性并不高，只能作为参考。
入院时高醛固酮、低肾素，乍看之下，符合原发性醛固酮增多。但是患儿表现为低血压、高钾、低钠、醛固酮增高应为继发性的增多，可能与腹泻失水致低血容量有关，而肾素此时应该也增高，而检测结果却为减低，考虑为肾素检测的局限性。肾素检测结果为间接测得，并非直接所测，是通过测温育和冰育之后的血管紧张素I浓度差值来反应肾素活性。如果标本未能及时送检，可能会导致血液中的肾素活性减低，检测结果偏低。查看送检时间确实较长，可能存在假性减低的情况。随后醛固酮水平随着病情好转而下降，但依然高于正常水平，也印证了入院高醛固酮水平可能为继发性增多。
不过在指南[4]共识提到，小婴儿存在生理醛固酮抵抗，使婴儿早期有肾素和醛固酮升高，此时按之诊断失盐型21-OHD需谨慎，醛固酮低下支持失盐型诊断，但有1/4患儿血清醛固酮可正常。
ACTH的检测对标本的要求较高，抽完血需要低温保存，及时送检，离心需要专用的低温离心机，否则可能会导致结果偏低，一般实验室难以达到条件，患儿ACTH的真实水平应该是高于检测结果的，患儿皮肤色素沉着也是ACTH分泌增多的伴随症状。
患儿泌乳素增高可能由于下丘脑—垂体—性腺轴功能障碍引起，同时存在应激状态也会导致泌乳素增高，非病理性的泌乳素增高一般＜100ng/mL[5]。
患儿入院肌酐、尿酸增高，考虑为急性肾损伤，结合患儿严重腹泻、低血压、24小时尿钾、尿钠排泄量减低，为肾前性肾衰竭（重要因素为感染所致，血培养提示大肠埃希菌），叠加CAH的情况下，血钾高达8.02（LDH轻微增高，排除了溶血导致假性增高的情况）。经过降钾治疗后，血钾恢复正常没多久，又出现高血钾，直到明确诊断后，使用激素替代之后，血钾基本恢复正常，2.22号又出现高血钾入院，则可能是家属未按医嘱按时按量给患儿服药所致，住院期间就出现过这种情况。
患儿因咳嗽、腹泻入院到诊断为CAH，21-OHD型，其实最重要的证据17-OHP增高，17-OHP是筛查和诊断CAH，21-OHD型及评价疗效的重要指标[6]。经典型21-OHD患者血17-OHP明显升高（>242nom/L），伴失盐的患者升高更加显著，促肾上腺皮质激素兴奋实验为目前公认诊断21-OHD的金标准，刺激后17-OHP水平以失盐型最高，患儿的17-OHP水平是符合诊断的，21-OHD的主要发生机制是位于 6p21. 3的基因 CYP21A2 的缺失和转换。
基因检测可作为疾病确诊，分型依据和鉴别性别发育障碍性疾病的重要手段，患儿体内雄激素水平高，但是未出现性体征异常表现，因婴儿期雄激素受体不敏感，至幼儿期两性均会呈现出外周性性早熟，男孩对雄激素受体才开始敏感，呈现阴茎增大，伴或不伴阴毛早生。此病在婴儿期很容易被误诊成其他疾病，幸好患儿在我们儿科医生敏锐的观察，缜密的分析和认真负责的态度下使患儿得到正确的诊断和及时的治疗，避免错过最佳治疗时期。
好巧不巧，没隔多久，在审核性激素结果时，又发现一例4岁小女孩，孕酮睾酮结果增高，临床表现为假两性畸形（阴蒂肥大）染色体核型46XX，高度怀疑为CAH，21-OHD型，可惜未能进一步检测17-OHP水平就转院了。此例跟前文中患儿孕酮、睾酮水平相比较轻，可能为21-OHD非经典型。
CAH是肾上腺皮质激素合成过程，酶活性缺乏引起的的一组先天性常染色体隐性遗传代谢病，以21-OHD类型最为常见，其中失盐型最为严重，且症状缺乏特异性，容易造成漏诊、误诊，17-OHP增高是诊断21-OHD的关键指标。
图为类固醇激素生物合成途径
【参考文献】
[1] 余学锋，内分泌代谢疾病诊疗指南第3版[M]，科学出版社，2013：173-174
[2] SIEMENS Healthineers ，皮质醇测定试剂盒（直接化学发光法免疫分析法）说明书
[3] 刘西芳，戴立英等，新生儿先天性肾上腺皮质增生症的诊断[J]，山东医药，2022,62(36),57-59
[4] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢组，先天性肾上腺皮质增生21-羟化酶缺陷诊治共识[J]，中华儿科杂志，2016，54（8）：569-576
[5] 罗院，曾莉，髙催乳素血症的西医研宄进展[C]，贵州省中西医结合学会妇产专业委员会二届一次会议，2021-07-16
[6] 余学锋，内分泌代谢疾病诊疗指南第3版[M]，科学出版社，2013：175-176