作者：林萍  谢若腾

单位：福建医科大学附属第二医院临床医学检验中心


骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼细胞和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）是2016年WHO确定的一类新的MDS/MPN亚型，兼有MDS伴环形铁粒幼细胞增多（MDS-RS）和原发性血小板增多症（ET）的双重特征，是一种较为罕见的疾病。


在2022年第五版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中，MDS/MPN-RS-T保留仅用于野生型SF3B1且环形铁粒幼细胞（RS）≥15%，SF3B1突变阳性且RS≥15%，则命名为MDS/MPN伴SF3B1突变和血小板增多，强调了基因检测的重要性。


然而，目前仍有很多基层医院由于技术、患者经济等因素不能完善MDS/MPN相关基因检测，因此，细胞形态学尤其铁染色的检查在MDS/MPN-RS-T中的诊断尤为重要。本文通过一例MDS/MPN-RS-T的诊断，复习总结该病的临床特征、形态学特点及新的诊断标准。


案例经过


  • 主要病史


患者，男性，70岁，以“头晕、头痛7月”为主诉入院。入院前7月，无明显诱因出现头晕、头痛，有视物旋转感，头痛呈颞部搏动性疼痛，无恶心、呕吐，持续时间及间歇期不等，受凉时易诱发，无发热，无皮疹，伴耳鸣、听力下降，听力障碍时轻时重，未重视、未诊治，服用布洛芬、西比灵可改善，但症状反复反作。


为求进一步诊治，就诊我院。门诊查血常规：WBC 15.7×109/L、RBC 2.42×1012/L、Hb 80g/L、PLT 684×109/L，拟“白细胞增高待查”收入我院血液科。


  • 既往史


半月前因“右耳不适”于外院门诊诊断为“左耳分泌性中耳炎、慢性鼻炎”，规则使用盐酸羟甲唑啉喷雾剂治疗。


  • 查体


体温 36.3℃、呼吸 20次/分、脉搏 107次/分、血压 122/50mmHg，神清，贫血外观，全身皮肤粘膜无黄染，巩膜无黄染。双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。全身浅表淋巴结未触及，腹软，全腹无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及。


  • 实验室检查


生化全套：TG 1.82mmol/l、UA 491umol/l、GLU 7.57mmol/l，其余正常。IgG、IgA、IgM均正常，抗核抗体：阴性，肿瘤标志物全套：阴性，传染病全套：阴性，贫血三项：


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血常规：


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血常规手工分类：


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血常规提示贫血，白细胞、血小板数增多，粒细胞核左移，临床考虑MPN，予行骨髓细胞学、骨髓病理、MPN相关融合基因、染色体核型分析等检查。


  • 骨髓涂片观察


骨髓增生明显活跃，粒系增生，比例正常，原始粒细胞可见，各阶段中性粒细胞比例大致正常，偶见双核晚幼粒细胞。红系增生，比例正常，以中晚幼红细胞为主，偶见核出芽幼红细胞。部分幼红细胞胞浆可见“血红蛋白充盈不良”。成熟红细胞大小不一，易见大红细胞。全片巨核细胞多，产板型巨核细胞多见，可见部分大单圆核、不典型核巨核细胞。血小板成堆、成片分布。铁染色：细胞外铁(+)-(++)，细胞内铁阳性率94%，其中+2，++14，+++15，++++41，环铁24。


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各阶段粒细胞、有核红，无明显病态造血，偶见双核晚幼粒细胞


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幼红细胞胞浆可见“血红蛋白充盈不良”，呈不同程度的“苍白区”


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血小板成堆，中间幼红细胞胞浆“血红蛋白充盈不良”，呈不同程度的“苍白区”


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大单圆核巨核细胞


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巨核细胞核呈两叶，中间有丝相连


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铁染色，中间2个环形铁粒幼红细胞


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铁染色，中间1个环形铁粒幼红细胞


  • 骨髓报告


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  • 骨髓病理


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BCR/ABL融合基因、MPN4种基因突变分析均阴性，骨髓染色体核型分析：正常。


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案例分析


MDS/MPN-RS-T发病率低，是一种较为罕见的髓系肿瘤[1]，主要诊断标准（2016）[2-3]：

 

1. 贫血伴红系病态造血，伴或不伴有多系病态造血，骨髓原始细胞＜5％，外周血原始细胞＜1％，环形铁粒幼红细胞≥15％；


2. 血小板增多（≥450×109/L）；


3. 具SF3B1突变，或在无SF3B1突变的情况下，近期无细胞毒药物或生长因子治疗史；


4. 无BCR-ABL1融合基因融，无PDGFRA、PDGFRB或FGFR1重排，无t(3;3)(q21.3;q26.2)、inv(3)(q21.3;q26.2)或del(5q);


5. 骨髓活组织检查有类似原发性骨髓纤维化或原发性血小板增多症的巨核细胞特征。


MDS/MPN-RS-T临床表现无特异性，与MDS-RS和ET类似，可表现为轻中度难治性贫血的相关症状以及出血、血栓等，可出现肝脾肿大。但MDS/MPN-RS-T患者的白细胞、血小板计数以及血红蛋白浓度往往高于MDS-RS患者，低于ET患者，而平均红细胞体积（MCV）却高于ET患者。此外，MDS/MPN-RS-T患者可伴有骨髓纤维化[3]。也有研究[4]显示，贫血并非诊断MDS/MPN‑RS‑T所必需，有部分早期患者可无贫血表现，可能属于髓系发育不良性肿瘤的低风险组。


MDS/MPN‑RS‑T的骨髓形态学特征类似MPN的形态学特征，部分患者可表现为MDS和MPN的混合特征[5]。但根据文献[1-8]报道，发现除RS外，骨髓病态造血并不明显（粒系、红系可有轻度巨幼样变，可见单圆核巨核细胞或类似于BCR/ABL1阴性的MPN中所见的非典型巨核细胞）。


大多数MDS/MPN‑RS‑T患者存在至少一个突变，其中SF3B1突变见于≥80%的患者，并与RS的存在密切相关。此外还表现出JAK2V617F (约50%)、TET2（约20%）、 DNMT3A（约15%）、ASXL1（约15%）、 SETBP1（约10%）、MPL（约5%）、SH2B3（约5%）突变[6]。约50%的患者同时存在SF3B1和JAK2突变[7]。细胞遗传学异常并不常见。


MDS/MPN‑RS‑T患者的预后优于MDS，但劣于MPN。在Mayo-Moffitt对158名患者的合作研究[8]中显示：单变量分析中，年龄≥70岁、血红蛋白≤100g/L、核型异常（不包括-Y）与中位生存时间（OS）缩短相关；在多变量分析中，Hb≤100g/L和异常核型仍然影响OS。据此根据血红蛋白≤100g/d（1分）和异常核型（1分）构建生存模型，将患者分为低风险（0个风险因素）、中风险（1个风险因素）和高风险（2个风险因素）三种危险类别，OS分别为10.5年、4.8年、1.4年（P=0.0009）。


本例患者白细胞数高、中度贫血、血小板增多（＞450×109/L），外周血未见原始细胞，骨髓原始细胞1%，骨髓细胞形态学粒系无明显病态造血（仅偶见双核粒细胞），巨核系轻度病态造血（可见大单圆核巨核细胞和不典型核巨核细胞），部分幼红细胞胞浆可见“血红蛋白充盈不良”，RS占24%，BCR/ABL融合基因、MPN4种基因突变分析（MPL、CALR、CSF3R、JAK2）均阴性，骨髓染色体核型分析正常。因此，MDS/MPN伴环形铁粒幼细胞和血小板增多可诊断，遗憾的是患者拒绝进一步行MDS/MPN相关基因突变检查，自动出院。


案例总结


MDS/MPN-RS-T发病率低，临床表现类似于MDS-RS和ET，但某些早期患者可无贫血表现。骨髓形态学特征除RS外，病态造血并不明显，但幼红细胞胞浆可见“血红蛋白充盈不良”，幼红细胞的这种改变需警惕RS的存在。


大约80%以上的MDS/MPN-RS-T患者出现SF3B1突变，约50%患者出现JAK2V617F突变，约50%患者存在SF3B1和JAK2的共突变。诊断MDS/MPN-RS-T时，即使SF3B1突变阳性，也必须满足RS≥15%。


因此，骨髓铁染色检查在MDS/MPN-RS-T的诊断中起关键性的作用，尤其是在无贫血表现的早期患者或JAK2V617F突变阳性的情况下，未行铁染色检查，容易出现漏诊或误诊。建议即使是ET患者，也要重视骨髓铁染色检查，避免漏诊或误诊。


【参考文献】

[1]Nathan DI, Feld J, El Jamal SM, et al. Myelodysplastic syndrome/myeloproliferative neoplasm with ring sideroblasts and thrombocytosis: Ringing in a new future［J］. Leuk Res, 2022, 115: 106820.

[2]梁志鹏,杨英,黄艳,等. 骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼细胞及血小板增多二例并文献复习［J］.白血病·淋巴瘤,2019，28(5) : 293-293. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2019.05.009

[3]王术国,周霞,马树沛,骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼细胞和血小板增多一例报告并文献复习［J］.中国临床案例成果数据库,2022，04(01) : 1937-1939. DOI: 10.16073/j.cnki.cjcpt.2020.23.13

[4]Li P，Shahmarvand N，Lynch D，et al. Revisiting diagnosticcriteria for myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms withring sideroblasts and thrombocytosis：borderline cases withoutanemia exis［J］. Int J Lab Hematol，2019，41（3）：345‑352. DOI：10.1111/ ijlh.12981.

[5]宫文玉,徐士云,金其川,等. 伴环形铁粒幼细胞和血小板增多的骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤2例并文献复习［J］.白血病·淋巴瘤,2022，31(02) : 103-106. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20210313-00049

[6]Patnaik MM,Tefferi A,Myelodysplastic syndromes with ring sideroblasts (MDS-RS) and MDS/myeloproliferative neoplasm with RS and thrombocytosis (MDS/MPN-RS-T) - "2021 update on diagnosis, risk-stratification, and management".[J] .Am J Hematol, 2021, 96(3): 379-394. DOI: 10.1002/ajh.26090

[7]包世杰,朱华民,黄凯凯,等. 伴SF3B1及JAK2基因突变的骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼细胞和血小板增多合并骨髓纤维化一例并文献复习［J］.白血病·淋巴瘤,2021,30(06) : 366-366. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20210107-00007

[8]Mangaonkar AA, Lasho TL, Ketterling RP, et al. Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms with ringsideroblasts and thrombocytosis (MDS/MPN-RS-T):Mayo-Moffitt collaborative study of 158 patients.[J] . Blood Cancer J , 2022, 12(2):26.