前列腺癌患者，PSA竟会测不出？原来如此！
2023-10-16 15:53 文章来源：
作者：陈曦
单位：绵阳市中心医院检验科
前列腺癌是泌尿男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。2021年2月WHO 国际癌症研究机构发表的《全球癌症统计报告》显示，前列腺癌发病率仅次于乳腺癌和肺癌，位于第 3 位，其已成为我国男性新发恶性肿瘤死亡的主要原因之一。
在筛查普及率较高的欧美人群中，转移性前列腺癌仅占新发前列腺癌5%~6%。而在我国，这一比例则高达 54%[1]，血清前列腺特异性抗原（PSA）测定则是非常便捷的筛查、辅助诊断及随访指标。
由于PSA只在前列腺上皮产生，是前列腺腺泡和导管上皮细胞合成分泌的一种具有丝氨酸蛋白酶活性的单链糖蛋白，参与精液的液化过程。正常生理条件下，PSA合成后以高浓度储存于导管腔内，极少部分通过组织屏障进入血循环，所以血清中浓度一般较低。
血清中 PSA 有两种存在形式：一部分（10%～40%）为游离PSA（fPSA）；一部分（60%～90%）与α1-抗糜蛋白酶结合、少量与α-2-巨球蛋白等结合，称为复合 PSA（cPSA），两者之和为血清总 PSA（tPSA）。当前列腺发生癌变时，正常组织破坏后，大量PSA进入机体的血液循环使血清中PSA升高。
血清tPSA＞4 ng/mL 为异常，血清tPSA 在 4～10 ng/mL 时，fPSA 具有一定的辅助诊断价值；当fPSA/tPSA＜0.1，患前列腺癌的概率为56%；而当fPSA/tPSA＞0.25，其概率仅为 8%。若患者tPSA水平在 4～10 ng/mL，而fPSA/tPSA＜0.16 应建议进行前列腺穿刺活检[1]。在实际工作中，是否所有的前列腺癌患者都会伴随tPSA的升高呢？回答之前，让我们了解一例本院的临床案例。
患者男性，82岁，门诊样本送检诊断为前列腺恶性肿瘤，使用迈瑞发光平台进行PSA和睾酮（T）项目随访，检测结果如下：
该前列腺恶性肿瘤患者，tPSA和fPSA均低于检测限，同时睾酮也处于极低水平，该样本结果引起了笔者的高度关注，随后查阅病历得到以下重要信息：
患者在2021年6月因左侧腿痛1月+入院，入院后腰椎、骨盆CT检查提示多处骨质破坏，前列腺形态异常伴增生，盆腔及右侧睾丸鞘膜积液，怀疑前列腺癌伴随骨转移， MR前列腺增强平扫提示：前列腺左侧外周带占位，突破包膜，累及左侧精囊腺，影像结果提示前列腺癌，pi-rads 4 分，推荐活检。
排除穿刺禁忌症后，进行前列腺穿刺后行病理检测。病理检测明确诊断为前列腺癌（格利森Gleason评分：4+4=8分；ISUP/WHO分级分组：第四组）
关于前列腺癌格利森评分系统（Gleason）：
Gleason 评分可以反映肿瘤恶性程度，评分越高，表示肿瘤恶性程度越高。
该分级方法是指将前列腺癌组织分为主要分级区和次要分级区，主要分级区是指显微镜下某种肿瘤组织细胞形态占比超过50%，次要分级区是指某种肿瘤组织细胞形态占比在5%～49%之间。
主要分级区和次要分级区均按Gleason 1-5分级，两个分级区的Gleason分级值相加得到总分即为其分化程度。
总分10分，评分越高，前列腺癌的恶性程度越高，越容易出现进展和转移，预后也越差。
该患者前列腺癌诊断明确，恶性程度高，最终诊断为前列腺癌伴骨转移，但是tPSA和fPSA均小于下限，不禁让审核人员更加疑惑，遂进一步查阅LIS端历史结果得到有效信息如下：
怀着好奇心，主动联系了临床医生，了解到临床针对该患者采取的治疗方案为：ADT（雄激素剥夺治疗）联合药物化疗，具体用药方案为：醋酸亮丙瑞林微球+醋酸阿比特龙片+醋酸泼尼松片。目前治疗效果满意，tPSA和睾酮水平均控制较好，患者身体状态有明显改善。
为明确该治疗方式对患者睾酮和tPSA水平的影响以及原因，后续查阅了前列腺癌的相关的诊疗资料，整理如下：
预期寿命 10 年以上，肿瘤分期 cT1 或 cT2，PSA≤10 ng/mL，活检格利森评分≤6才推荐采用主动监测治疗手段。
作为临床局限性前列腺癌的治疗选择，但较常产生术后病理切缘阳性，手术治疗前后，视情况启动相应的术前和术后内分泌治疗，可降低切缘阳性的发生率，经临床评估后，在特定的人群中开展。
该患者使用的“亮丙瑞林微球”是一种促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂，治疗剂量下持续给药可抑制或“下调”促性腺激素，从而达到去势目的，目前共识为睾酮＜0.2 ng/mL是比较合理的去势水平[2]。
阿比特龙可以抑制代谢酶CYP17A1的活性，抑制脱氢表雄酮的产生，进而减少前列腺癌细胞中双氢睾酮的产生，目前是转移性前列腺癌的一线治疗药物，但其药理原理也使糖皮质激素的合成降低，负反馈引起肾上腺皮质激素(ACTH)水平增加，可能导致高血压等不良反应。
联合服用泼尼松（皮质醇）能很好补充糖皮质激素，降低阿比特龙不良反应的发生率，提高患者的生活质量。研究显示，相比于单纯去势治疗，联合阿比特龙加泼尼松治疗组在降低血清PSA与睾酮水平、缩小肿瘤病灶的效果更好[3]。
该患者睾酮小于方法学检出限，说明去势效果佳，睾酮合成较少，且PSA也控制在了良好水平，疾病转归。后续临床医生更新诊断为：转移性去势前列腺癌。
查阅相关文献后，发现在类似用药方案下，也存在患者PSA水平下降到极低的情况。根据陈李葵等对南昌地区68例去势前列腺癌的回顾分析，其中阿比特龙治疗有效组PSA最低降至0.09 ng/mL[4]，且治疗后的PSA浓度水平直接与治疗效果强相关，应用醋酸阿比特龙治疗的去势前列腺癌患者，PSA值<0.2 ng/mL和≥0.2 ng/mL的患者的中位OS（50%患者生存时间）分别为51个月和29个月，差异有统计学意义[5]，PSA值控制得越低，患者生存时间越长。
值得注意的是，除了本例因为治疗因素导致的PSA较低外，有文献报道个别前列腺癌患者表现为低PSA水平的前列腺癌。Thompson 等[6]对9459名老年男性进行了长达7 年的监测PSA 临床观察，其中2950名男性PSA一直未超过4 ng/mL，在研究结束时对此2950 名男性行前列腺穿刺活检，其中449名确诊为前列腺癌，占15.2%，平均PSA 值为1.78±0.92 ng/mL。因此，tPSA 以4 ng/mL作为切点值客观上是存在一定漏诊概率的。
前列腺癌中的小细胞癌、神经内分泌癌、鳞癌等分泌PSA 的能力较腺癌差，较常出现tPSA＜4 ng/mL的情况，这类患者属于发展缓慢或潜伏型，未造成前列腺上皮细胞基膜的破坏，该情况可能是前列腺癌患者血清tPSA浓度较低，在参考区间内的重要原因[7]。
由于血清tPSA与前列腺癌正相关，临床上更重视tPSA升高对诊断的影响，而容易忽视同时也存在血清tPSA正常的前列腺癌。通过这个案例及相关知识，希望给各位同仁在遇到类似报告审核问题时提供参考，解决疑惑。
【参考文献】
[1] 《前列腺癌诊疗指南（2022版）》
[2] 《前列腺癌睾酮管理中国专家共识（2021版）》
[3] 谢骐同,陈惠萍,温碧恒.醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的效果[J].医学理论与实践,2023,36(13):2234-2236.DOI:10.19381/j.issn.1001-7585.2023.13.026.
[4]陈李葵. 恩杂鲁胺和阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床疗效分析[D].南昌大学,2023.DOI:10.27232/d.cnki.gnchu.2022.000283.
[5]张赶. 影响醋酸阿比特龙治疗CRPC预后的相关因素分析[D].南昌大学, 2023.DOI:10.27232/d.cnki.gnchu.2022.000410.
[6]M I T,K D P,J P G, et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter.[J]. The New England journal of medicine,2004,350(22).
[7]陈伟杰,吴宗林,唐炯.血清PSA正常的进展型前列腺癌2例报告[J].中华男科学杂志, 2007(06):559-560.DOI:10.13263/j.cnki.nja.2007.06.025.