糖化血红蛋白与血糖结果不一致，孰是孰非？
2025-04-18 15:17 文章来源：
作者：梁摄
单位：广西壮族自治区妇幼保健院
一、前言
正常人的血红蛋白有3种，HbA、HbA2、HbF，其中HbA约占成人血红蛋白总量的95%以上，包含非糖基化血红蛋白（HbA0）和糖基化血红蛋白（HbA1）。HbA1又分成HbA1a、HbA1b、HbA1c，前面两个是结合其他糖的血红蛋白，HbA1c才是真正结合了葡萄糖。该成分结构稳定，便于检验，医学实验室检测的是结合了葡萄糖的HbA1c，下文提到的糖化血红蛋白特指HbA1c。
HbA1c是血红蛋白中β链N‐末端缬氨酸与血液中葡萄糖经过非酶促化形成的产物，是一个缓慢，不可逆的过程，形成的多少与血糖成正比，也和糖与红细胞中血红蛋白作用的时间成正相关，随着红细胞消亡而消失。糖化血红蛋白反映采血前2～3月血糖的平均水平。
国际糖尿病联盟推出的糖尿病防治指南，明确将糖化血红蛋白作为国际公认的糖尿病监测金标准，超过6.5％可诊断为糖尿病，可见HbA1c在糖尿病的诊疗地位愈发重要。但是在检验科日常工作中，常常遇到HbA1c结果与血糖结果不一致的问题，作为检验科医生，我们该如何处理和解释？
患者，女，32岁，于我院体检中心做常规体检，一份糖化血红蛋白报告结果引起我的注意，报告如下图：
本实验室检测HbA1c使用的方法为高效液相色谱法（HPLC），2015年的老仪器，该患者HbA1c的结果为7.8%，明显升高。
从检测图谱分析，各种血红蛋白的出峰时间和位置无明显异常。根据《中国糖尿病防治指南（2024版）》中糖尿病的诊断标准［1］，表1，典型糖尿病症状加上HbA1c≥6.5%即可诊断为糖尿病。
表1 糖尿病诊断标准
遇到异常结果，本着精益求精、对患者负责的态度，我检查了样本、试剂、仪器状态和室内质控结果，一切正常。于是我习惯性地从LIS系统调取其他相关指标，该患者空腹血糖为5.33mmol/L，尿糖阴性。
根据国际多中心合作的ADAG研究［2］结果显示，估计平均血糖水平（eAG）与HbA1c的关系为eAG（mmol/L）＝（1.59×HbA1c）-2.59（R2＝0.84，P<0.0001），按公式换算平均血糖应该是9.8mmol/L左右，明显高于空腹血糖。
笔者心中充满疑惑，两个结果不一致，到底是血糖偏低了还是HbA1c假性偏高了。如果是血糖结果偏低了，从实验室角度分析，采样时间和检测时间间隔不到1小时，不存在标本放置时间过久的问题。血常规结果如下图：
从血常规结果分析，亦无红、白细胞数量过高导致的血糖快速降解。
难道是空腹时间太久了？或者是用了降糖药后抽血？等等一系列问题在脑海中跳跃。科室主任时常告诫我们，遇到疑难病例，检验人员不能闭门造车，要走出去，最好是联系患者了解病史。但跟患者沟通后并没有我预料中的答案，患者健康状况良好，既往史无特殊，否认多饮、多食、多尿、不明原因体重下降，否认糖尿病史、否认贫血、妊娠，近期无输血、无用药。
结合患者病史并且排除了检验前、中、后的质量控制问题，HbA1c异常升高可能要从患者本身因素考虑了。在征得患者知情同意后，我用毛细管区带电泳法复查HbA1c，结果如下图：
毛细管电泳法提示主要在6号位置有含量较多的血红蛋白变异体，检测图谱有干扰，仪器无HbA1c计算结果。于是用另一台仪器的HPLC长模式检测，结果如下：
长模式检测糖化血红蛋白图谱中发现HbA0后有个HbE条带，HbA1c结果为5.4%。通过查阅文献后得知，HbE对免疫比浊法检测糖化血红蛋白的干扰较小，因此用免疫比浊法复查的结果也是5.4%。综合分析后，修改报告结果为5.4%，并在报告单上做了备注“本次检查发现血红蛋白变异体，结果仅供参考。”
血红蛋白变异体又称异常血红蛋白，是编码珠蛋白肽链基因突变导致珠蛋白肽链结构异常和/或理化性质改变。血红蛋白变异体常见于β及α链，主要为单个氨基酸替代导致的错义突变［3］。血红蛋白变异体与珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）称为血红蛋白病。
我国28个省、市、自治区70余万人调查数据［4］显示，中国人群血红蛋白变异体携带率为0.222%。截至2022年6月，HbVar数据库（https：//globin.bx.psu.edu/hbvar）报道1418种血红蛋白变异体和536种地中海贫血。目前没有任何一种HbA1c常规检测方法能识别所有的血红蛋白变异体，各检测方法对血红蛋白变异体识别能力不同。
我国血红蛋白变异体携带率存在地区差异，南方高于北方，广东、广西、福建、湖南、海南等携带率较高，云南省最高，且不同地区血红蛋白变异体种类分布存在差异。
血红蛋白变异体对HbA1c测定结果影响主要包括2个方面，即对HbA1c的影响和对检测方法的干扰。
a）血红蛋白变异体对HbA1c水平影响：存在血红蛋白变异体时，可能出现血红蛋白糖基化速率改变及红细胞寿命异常，不同组分的血红蛋白变异体可以使血红蛋白糖基化速率升高或降低。正常红细胞的平均寿命是120天，存在血红蛋白变异体的红细胞寿命会有不同程度的缩短，从而直接影响HbA1c生成，此时的HbA1c检测结果不能反映患者的真实的血糖水平，这一类型属于贵老师常说的“检验正确的错误结果”。
b）血红蛋白变异体对HbA1c各检测方法的干扰：血红蛋白变异体对常见HbA1c检测方法可能造成不同程度干扰，常用的HbA1c检测方法有HPLC法、毛细管电泳法、免疫分析法、酶法和硼酸盐亲和层析法，不同血红蛋白变异体对不同检测方法影响的程度也不一样。
HbA1c结果与患者血糖水平不一致时，需进行血常规检查以确定有无贫血，结合病史了解患者是否存在妊娠、近期输血、使用促红细胞生成药物或反复出现低血糖等影响HbA1c的因素；如果上述因素无法解释HbA1c与血糖或GA不符，需考虑血红蛋白变异体或合并地中海贫血［5］。仔细查看IE‐HPLC色谱图或毛细管电泳图，存在异常峰时需进行血红蛋白组分分析初步识别变异体类型，依靠基因分析确诊。本案例因首次检测仪器没有识别到血红蛋白变异体，容易造成误诊、漏诊，应引起广大同行的警惕。
【参考文献】
[1]《中国糖尿病防治指南(2024版)》发布. 中华医学信息导报,2025,40(03):14-14. DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-8039.2025.03.112
[2]NathanDM,KuenenJ,BorgR,et al.TranslatingtheA1C assayintoestimatedaverageglucosevalues. Diabetes Care,2008,31:1473‐1478.
[3]ThomCS,DicksonCF,GellDA,etal. Hemoglobinvariants:biochemicalpropertiesandclinicalcorrelates.ColdSpringHarbPerspect Med,2013,3:a011858.
[4]中国医学科学院血液学研究所. 中国异常血红蛋白流行病学的综合分析. 中华内科杂志,1986,25(10):583-583.
[5]周翔海,纪玲,纪立农,等.影响糖化血红蛋白临床应用的血红蛋白变异体识别的专家共识[J].中国糖尿病杂志,2023,31(08):561-570.