作者：李佩章  王英  方敏

单位：广西医科大学附属肿瘤医院


临床上，凝血筛查检验中，凝血酶时间（thrombin time，TT）延长通常见于肝素、类肝素物质、达比加群酯、比伐卢定等直接凝血酶抑制剂的作用，或者低纤维蛋白原、异常纤维蛋白原血症等，异常蛋白干扰亦时有发生。本文就一例TT延长查因病例做初浅分析。


案例经过


  • 起“迷雾”


一天上午09:30审核报告时发现一张TT延长报告单：


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对于异常结果，首先查看标本：无凝块，无黄疸、溶血、乳糜，采血量和红细胞压积无异常，当天仪器、试剂、质控也都正常，结果是可靠的。那么本例TT延长是什么原因呢？


  • 细“抽丝”


带着疑问查看患者的病历资料：患者，女，44岁，因“视物模糊半年，左乳肿物5月余”于2022年2月21日下午平诊入院。


外院CT示：左乳腺占位，考虑乳腺癌并两侧肱骨、肩胛骨、两侧肋骨及胸椎、附件多发转移。外院 CA15-3 85.6U/ml。此时为上午09:30分，本院实验室检查仅血常规结果出来，生化结果未出。WBC 6.51x109/L、Hb 72g/L、PLT 218x109/L。


TT测定是待检血浆加入“标准”凝血酶试剂，凝血酶催化血浆中纤维蛋白原变纤维蛋白而凝固，因此TT延长见于：低纤维蛋白原血症、异常纤维蛋白原血症、水蛭素、达比加群酯、阿加曲班、比伐卢定、肝素、类肝素物质、FDP或异常蛋白干扰。


本例纤维蛋白原（Clauss法结果3.73g/L，PT演算法结果4.05g/L），PT演算法结果/Clauss法结果=1.09<1.43，故可排除低纤和异纤[1]。而查看整个病历和医嘱，均未见以上抗凝药物的使用；难道是肿瘤患者体内产生类肝素物质吗？于是做了个鱼精蛋白纠正试验，结果不纠正，提示不存在类肝素物质；患者D-二聚体 0.82mg/L，故推测其FDP高的可能性不大。


剩下的最大可能性就是异常蛋白的干扰了。这时到了上午11:05分，生化结果出来了。


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生化结果证实了我的推测：存在异常蛋白干扰凝血。


患者球蛋白高达 120.1g/L（正常参考区间25～35），无机磷 3.28mmol/L（正常参考区间0.85～1.6），胱氨酸蛋白酶抑制剂C 1.76mg/L（正常参考区间0.5～1.02），内生肌酐清除率 41.3（正常参考区间74.5～156），综合凝血、血常规、生化结果及患者临床表现、外院CT检查结果分析，患者符合CRAB（高钙、肾损、贫血、骨质破坏）表现（虽然患者血钙不高，但血无机磷明显升高），因此本例患者很大可能性是浆细胞疾病，如多发性骨髓瘤。


  • 巧“剥茧”


于是电话与临床沟通：异常蛋白干扰凝血，怀疑浆细胞疾病，建议送检血清蛋白电泳、骨髓检查等。临床医生很快开出血清蛋白电泳检验单：检出M蛋白；IgG 72g/L；骨髓细胞学检查提示多发性骨髓瘤。


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进一步完善免疫固定电泳：多发性骨髓瘤（IgG-κ型）；左乳肿物穿刺病理：左乳浆细胞瘤。


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  • 见“真章”


综合各项检查结果，确诊：1.多发性骨髓瘤（IgG-κ型）；2.左乳浆细胞瘤。


治疗与转归：由乳腺科转血液科治疗，以VRD方案治疗5个周期后：视力恢复，左乳肿物明显缩小，M蛋白消失，球蛋白 32.1g/L、IgG 17.98g/L、TT 18.3S。


知识拓展


  • 多发性骨髓瘤（MM）患者高黏滞血症与凝血异常


MM产生大量M蛋白，一方面可以抑制抗凝血酶活性、影响血小板黏附性和干扰纤维蛋白原的聚合而诱发出血倾向，另一方面异常M蛋白可以使血液黏稠度增加，且二者呈正相关，因血液黏稠度增加又易发生血栓栓塞，最终出现高黏滞血症的临床表现，如出血、血栓形成、视物模糊和神经精神系统的表现等[2]。


我们总结了9例多发性骨髓瘤患者凝血异常结果，如表1：


表1 9例多发性骨髓瘤患者高黏滞血症与凝血异常

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9例MM患者都有不同程度的M蛋白升高、TT延长。我们认为TT测试中M蛋白干扰的机制是纤维蛋白原聚合受损的结果。M蛋白与纤维蛋白原的γ链相互作用，因此抑制纤维蛋白凝块的形成。黄等[3]已经描述，由于与纤维蛋白原的非特异性结合而发生的FLC对TT结果的影响更大。


总结与体会


凝血四项中，TT相对于PT、APTT和Fib来说，存在感似乎不太强，但是TT就是为检出干扰而设计的，其异常结果也是值得分析的。


本案例因检验人对异常结果的刨根问底与和临床及时有效的沟通，使患者得到了及时的确诊与治疗，提高临床诊疗效能。因此，检验人应关注异常检验结果，探究异常背后的真相，加强检验与临床沟通，力争做到检以求真、验以求实，做有“温度”的检验人。


【参考文献】

[1] 周伟杰, 闫婕, 邓东红, 等.  遗传性异常纤维蛋白原血症的诊断 [J] . 中华检验医学杂志,2020,43 (04): 406-410. DOI: 10.3760/cma.j.cn114452-20191120-00681

[2]杨林花.多发性骨髓瘤的凝血异常[J].临床血液学杂志，2012,25（7）：414-417.

[3]Huang H,Li D.Effect of serum monoclonal protein concentration on haemostasis in patients with multiple myeloma.Blood Coagul Fibrinolysis.2015,26(5):555-559.