一份来自外周血的线索，揭开异常白细胞增多的真面目

审核：纪爱芳[2]

单位：[1]壶关县人民医院检验科

[2]长治医学院附属和平医院检验科

前言

三个月的进修学习，接触到了许多以前工作中没有遇到的病例，从细胞形态的识别到血液病的常规分析，从无从下手到病例分析，对于我来说提高了许多。在进修期间老师也常说不要简单“看”细胞，因为细胞千变万化，一不小心它就会被我们忽略掉，要想真正理解细胞形态，就需要将其与相关临床知识结合起来分析，日积月累我们就能做到看细胞识病，看病知细胞。接下来笔者将和大家分享一例在进修期间遇到的病例。

案例经过

患者，男性，78岁，一月前无明显诱因出现了乏力，伴纳差、咳嗽、咳白痰，无发热，无恶心、呕吐，遂就诊于我院。

血常规显示：白细胞73.7×109/L，血红蛋白54g/L，血小板382×109/L，以“白细胞增多”收入我院血液科。自发病以来，患者精神、食欲、睡眠尚可，大小便正常，近期体重未见明显下降。

【体格检查】

贫血貌，全身皮肤、粘膜无黄染及出血点。全身浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音轻，未闻及干湿啰音。心脏未见明显异常。腹部平坦，肝脾肋下未触及。双下肢无水肿。

【入院检查】

血常规结果显示WBC 73.7×109/L，HGB 54g/L，MON# 19.23×109/L，MON% 26%，散点图异常，提示可见原始细胞或者幼稚细胞，这些参数都触犯了我们的复检规则，要进行涂片复检，我们经过推片、染色后，在镜下见到了这样一群细胞。

血涂片镜下可见这群细胞：

首先在低倍镜下看到有核细胞数量增多，转到油镜下见到了各阶段幼稚粒细胞，以中晚幼粒为主；中性粒细胞胞浆内可见颗粒缺失及类P-H细胞的病态造血；单核细胞比例增高，形态未见明显异常；成熟红细胞可见大红细胞增多，伴多分叶核粒细胞增多；患者随后入住我院血液科进行进一步检查。

案例分析

首先，患者血常规结果白细胞异常增高，血小板结果正常，考虑是否为骨髓增殖性肿瘤（MPN），红细胞为大细胞大色素性贫血，考虑是否为巨幼贫，单核细胞比例增高，是否为M4/M5，在经过镜下细胞形态分析后出现了中晚幼粒细胞、大红细胞、粒细胞颗粒缺失、类P-H细胞、单核细胞比例增高，这些信息给我们提示，这个患者是否为MDS/MPN中的CMML？

为了验证猜想，查看患者其他检查结果如下：

患者住进了血液科做进一步检查，按照血液病的诊断标准，MICM的诊断要求，首先看到了患者的骨髓结果：

骨髓片：取材、涂片、染色良好。增生极度活跃，G=94%，E=1%，G/E=94/1。原始血细胞比例占5.0%，该类细胞胞体明显大小不等，浆量较少，核呈类圆形，染色质较细，核仁清。

粒系比例极度增高，以中性中晚幼粒细胞以下阶段为主，部分细胞浆内可见颗粒缺失，中性分叶核细胞可见核固缩。红系比例极度减低，成熟红细胞大小不等，淋巴细胞比例极度减低，可见一个产板巨。

腹部CT：患者结果显示，脾大伴脾静脉增宽，脾内无回声结节。

BCR::ABL1融合基因检测：

BCR::ABL1激酶区(KD)突变检测：BCR::ABL1拷贝数低于检测下限，未检测到突变。

骨髓细胞染色体核型分析：46，XY，分析20个中期分裂相细胞，未见克隆性数目及结构异常。

MDS基因测序检测：ASXL1、KRAS、NRAS、TET2等基因突变。

结合患者所有检查结果均指向慢粒单，最终考虑诊断慢性粒-单核细胞白血病（CMML）。

诊断与鉴别诊断

【CMML最基本的诊断标准】

慢性粒-单核细胞白血病（CMML）是最常见的骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）。发病率约为1-2/10000/年，多数在60岁以后发病，这是一组既有MDS特征又有MPN特征的髓系肿瘤。特点是骨髓髓系中，一系或多系为有效增殖，导致外周血中该系细胞增多；而另一系或多系为无效增殖，导致外周血中该系细胞减少。同时，髓系各系细胞可有发育异常（病态造血）。

【该病的诊断必备条件】

1.持续（≥3个月）外周血单核细胞增多≥1×109/L，且白细胞分类计数单核细胞比例>10%；

2.排除BCR-ABL1+白血病、经典的MPN和所有其他可能导致慢性持续单核细胞增多的骨髓肿瘤；

3.外周血和骨髓涂片中的原始细胞计数<20%，排除所有其他可作为AML证据的组织病理学、形态学、分子和细胞遗传学特征。

【形态学标准】

骨髓涂片中以下任意一系至少10%的细胞有发育异常：红系、粒系和巨核细胞系。

辅助标准（适用于符合必备条件但不符合形态学标准的患者，以及其他表现出CMML典型临床特征的患者，如脾肿大）

1.通过常规核型分析或FISH发现典型的染色体异常；

2.骨髓活检切片的组织学和/或免疫学组织化学异常发现支持CMML的诊断；

3.流式细胞术检测骨髓和外周血细胞的异常免疫表型，表明单核和其他髓系细胞中有伴多种CMML相关的表型异常的异常/发育异常细胞群体；

4.通过分子（测序）研究确定存在CMML相关突变的髓系细胞克隆细胞群体证据。

【鉴别诊断】

1.骨髓增生异常综合征（MDS）：是一组起源于造血干细胞，以病态造血、高风险向急性髓系白血病（AML）转化为特征的异质性髓系克隆性疾病。可见大细胞性贫血、病态造血、可见小巨核、粒系分叶异常、红系核出芽、巨幼样变等形态变化。本病例存在大红细胞、颗粒缺失等，应与其鉴别。

2.急性白血病：是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始及幼稚细胞大量增殖并抑制正常造血。表现为贫血、出血、感染、浸润等征象。患者血涂片可见幼稚细胞，单核细胞比例明显增高，伴脾大，不排除此病。

3.慢性粒细胞白血病（CML）：是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性增生疾病，主要特征是外周血中中性粒细胞增多，以中晚幼粒为主，嗜碱性粒细胞增多，贫血，脾大，BCR-ABL基因阳性。本病例应与其鉴别。

知识拓展

CMML的治疗通常根据患者的年龄、一般状况，合并疾病，以及现今可供选择治疗方案的近期和远期疗效和不良反应等多方面因素，综合制定患者的治疗策略。

1.支持治疗：由于大部分CMML患者为老年人，患者通常合并有其他疾病，大部分患者需加强支持治疗来改善症状，如贫血靠定期输注红细胞来改善。

2.细胞毒药物：对于WBC>13×109/L且没有严重血细胞减少和原始细胞比例增高的患者可采用羟基脲进行降细胞治疗；

3.去甲基化药物：有严重细胞减少且原始细胞>5%的患者，可选择去甲基化药物阿扎胞苷或地西他滨治疗，其不良反应主要为中性粒细胞减少、血小板减少和感染；

4.异基因造血干细胞移植：是目前有可能治愈CMML的唯一方法。

案例总结

回顾总结本案例，患者贫血貌，全身皮肤、粘膜无黄染及出血点。全身浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音轻，未闻及干湿啰音。心脏未见明显异常。血常规提示白细胞高，单核细胞高，血红蛋白极低，可见幼稚粒细胞，粒细胞胞浆可见颗粒缺失。进一步分析患者检查结果得出以下结果：骨髓片提示增生极度活跃，原始细胞占5%，中性粒细胞可见颗粒缺失；BCR::ABL1融合基因检测阴性；BCR::ABL1激酶区(KD)突变检测拷贝数低于检测下限，未检测到突变；即可排除急性白血病和慢性粒细胞白血病。结合MDS基因测序结果ASXL1、KRAS、NRAS、TET2等基因检测到突变，更加证实患者为慢性粒-单核细胞白血病（CMML）。

学习心得

通过该病例的查阅文献，病例整理，也让自己对于这个病例有了一定的认知，所有的血液系统疾病的诊断，细胞形态学是基础，要提高对细胞的识别能力，还要掌握一些血液病基础知识，可以对于我们遇到细胞形态上的异常变化有更加高的辨别，要做好排头兵的工作，不漏掉任何一个病例。

【参考文献】

[1] 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 《慢性粒-单核细胞白血病诊断与治疗中国指南》（2021年版） [J].中华血液学杂志,2021,42(1):5-9. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.01.002.

[2] 王静钰,陈剑芳,王世芳,等. 《慢性粒-单核细胞白血病患者临床特征及生存分析》[J]. 中国实验血液学杂志,2023,31(2):476-482. DOI:10.19746/j.cnki.issn1009-2137.2023.02.024.