血常规结果与镜检形态不一致时，该信谁？
2025-03-25 15:35 文章来源：
作者：廖珍华 陆慧
单位：柳州市人民医院医疗集团检验中心
15q11-q13区域是染色体15长臂上一个常见的基因组热点区域，包含一系列与神经发育和印记（imprinting）相关的关键基因（如UBE3A、SNRPN、GABRB3、GABRA5、GABRG3 等）。该区域的重复（duplication）通常被称为15q11-q13重复综合征（又称Dup15q综合征）。根据重复拷贝的不同来源（父源或母源）以及重复片段的形式（中间重复或等臂（isobrachial）重复）。本次案例是一位妊娠期妇女因NIPT提示异常，行羊水穿刺染色体核型分析及基因芯片检测结果提示15q11-q13 区域存在8.48Mb重复。
病史： 妊娠18周+4天。产前筛查提示21三体风险率为1/946，临界高风险。无腹痛及阴道流血流液，无头晕、眼花、乏力、软困、胸闷、气促、畏寒、发热、咽痛、鼻塞、流涕等不适，无白带增多、外阴瘙痒、异味等不适。咨询胎儿风险。
既往史：既往健康，否认慢性病史，否认外伤史、手术史，否认输血史，预防接种史不详，药物过敏史：无，食物过敏史：否认。个人史：无异常；婚育史：已婚。
门诊初步诊断：产前筛查异常。
病人行羊水穿刺术进行胎儿羊水染色体核型分析及染色体微阵列分析（CMA）。检测结果如下：
1.染色体微阵列分析（CMA）示：arr15q11.2q13.3(22770422-31248643)×3如图1。
图1
2.染色体核型分析：47,XN,+del(15)(q13.3)[28]/46,XN[32]如图(2a-b）
图2a染色体核型分析图（46,XN）
图2b 染色体核型分析图47,XN,+del(15)(q13.3)）
分析：该孕妇因产前筛查提示21三体风险率为1/946，为临界高风险，告知胎儿患唐氏综合症等染色体疾病的风险升高，建议行羊水穿刺检测胎儿染色体及染色体微阵列分析（CMA）。
结果回报：CMA提示染色体15q11.2q13.3区段存在8.48Mb重复（3拷贝），结果分析为致病性CNV，核型分析结果为47,XN,+del(15)(q13.3)[28]/46,XN[32]。结合核型及CNV检测提示胎儿为15q11-q13 重复综合征。经遗传门诊咨询后孕妇及家属决定终止妊娠。
对于产前筛查NIPT检测结果提示为高风险或者提示可能存在微缺失/微重复的孕妇，均应需进行产前诊断，即行羊水穿刺术或脐血穿刺进行染色体核型分析和分子遗传学检测以确诊病情。通过核型分析可以发现染色体数目及结构异常，分子检测可以发现染色体微缺失/微重复相关疾病。孕期检查早期发现并及时进行产前诊断，能有效减少染色体微缺失/微重复综合征患儿的出生。
15q11-q13是人类第15号染色体长臂上一个重要的基因组区段，涉及多个与神经发育、表观遗传学相关的基因。由于15q11-q13区域基因表达还存在亲本印记效应（部分基因只在父源或母源等位基因上表达），该区域重复或者缺失会导致单亲二倍体（Uniparental disomy, UPD）发生。因此，这一区域是否发生重复（duplication）或缺失（deletion），以及来自哪一方的染色体，都可能影响临床表现。该区域最常见且备受关注的疾病包括：
① 普拉德-威利综合征（Prader-Willi syndrome，PWS）SNRPN是其关键基因。
② 安格尔曼综合征（Angelman syndrome，AS），UBE3A是关键基因。
③ 15q11-q13 重复/缺失综合征（Dup15q syndrome），GABA是关键基因，主要与自闭症相关。
1、机制
（1）母源重复（Maternal Duplication）通常对表型影响更显著。由于脑部的UBE3A基因只在母源等位基因上表达（父源处于印记沉默），如果15q11-q13 发生母源重复，UBE3A等基因的剂量增多，会导致神经发育异常，容易出现自闭症谱系障碍（ASD）等症状。
（2）父源重复（Paternal Duplication）相比母源重复，父源重复对表型的影响通常较轻，或症状较不典型。但也可能出现轻度的发育迟缓、语言及行为问题等。
（3）重复形式：中间重复（Interstitial duplication）：重复片段在同一条染色体的中间位置。
（4）等臂重复（Isodicentric15）：该片段成为一条额外“小染色体”（supernumerary marker chromosome）或在染色体末端形成臂内重复。
2、原因
（1）减数分裂错误
染色体在配子形成过程中发生不分离，或者在受精后胚胎细胞分裂的早期阶段出现异常，导致子代带有双份同源染色体均来自一方父母。
（2）三体救援（Trisomy rescue）
受精卵最初可能是三体（某条染色体多出一条），随后胚胎通过“丢弃”一条染色体来变为正常的二倍体。如果丢弃的恰好是来自另一方父母的染色体，就可能出现UPD。
（3）易位或其他结构变异
伴随平衡易位或部分缺失也可能导致局部区域（如15q11-q13）出现UPD的情况。
15q11-q13 重复综合征的表现具有高度异质性，常见特征包括：发育迟缓，语言和运动发育落后，尤其以语言障碍明显。认知和学习能力因人而异，可轻度到中重度受限。自闭症谱系障碍（ASD）特征在母源重复中较常见，包括社交障碍、刻板行为、兴趣狭窄等。智力障碍和行为问题注意力缺陷、多动、焦虑、情绪不稳定等。癫痫或脑电图异常，一部分患者可出现癫痫或EEG异常放电。低肌张力或运动异常。
（1）基因测序与核型分析：核型分析可初步评估是否有可见的结构变异（如易位、缺失等）。基因测序用于排除 UBE3A 或印记中心突变（尤其对于天使综合征案例）。染色体微阵列分析（CMA）最常用、最直接的方法。能检测到15q11-q13是否存在重复片段以及重复的大小。
（2）FISH（荧光原位杂交）或MLPA（多重连接探针扩增技术）可用于明确是否存在特定基因的重复及拷贝数，也可帮助区分中间重复与等臂重复。
（3）父源或母源判定：通过 DNA 甲基化分析或单核苷酸多态性（SNP）分型可判断重复片段的来源（父源或母源）。
目前尚无针对15q11-q13重复的特异性根治手段，主要依靠综合性干预：
（1）早期干预：语言治疗、物理治疗、作业治疗等，帮助孩子在语言、运动、社交等方面尽量获得最大化发展。
（2）特殊教育和行为支持：个性化教育计划（IEP），以及针对 ASD 的行为疗法（ABA、社交技能训练等）。
（3）药物治疗：若出现癫痫、严重多动或情绪问题，在专业医师指导下使用抗癫痫药、精神药物或情绪稳定剂。
（4）多学科团队管理：遗传科、神经科、康复科、心理科、特殊教育教师等共同制定长期干预与支持方案。
SNP 微阵列或 STR 连锁分析：可以精确分析染色体片段来源，判断是否存在双亲等位基因缺失或重复。
本例孕妇因产前筛查提示21三体风险率为1/946，为临界高风险，产前诊断羊水穿刺染色体核型分析及CMA检测结果均出现异常。其中15q11.2q13.3（22770422-31248643）区段存在8.48Mb重复，该重复片段包含了15q11-q13（25333728-25439056）重复综合征的重片段，为致病性CNV。胎儿诊断为15q11-q13重复综合征。经遗传门诊咨询后孕妇及家属最终决定终止妊娠。
染色体核型分析及微阵列分析（CMA）对于早期诊断15q11-q13重复综合征至关重要，对孕妇再次生育具有重要的指导意义。若已出生患儿可通过多学科干预，包括康复训练、特殊教育、行为管理以及在必要时的药物治疗和内分泌管理等。通过专业机构与罕见病组组织的支持，患儿及其家庭可获得持续的医疗和社会资源，最大程度地提高生活质量和社会适应能力。
【参考文献】
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